NLRP3 impulsa el cáncer de sangre crónico
En determinados cánceres de la sangre, los procesos inflamatorios de la médula ósea provocan cicatrices potencialmente mortales
Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) son cánceres de la sangre caracterizados por una sobreproducción de células sanguíneas. Estas enfermedades suelen aparecer a partir de los 60 años y pueden controlarse bien durante un largo periodo de tiempo. Los MPN se vuelven especialmente peligrosos tras la transición a la mielofibrosis, una cicatrización de la médula ósea potencialmente mortal. Hasta la fecha, un trasplante alogénico de células madre ofrece la única perspectiva de curación para los pacientes afectados. "Necesitamos urgentemente nuevos conceptos terapéuticos. El trasplante de células madre conlleva demasiados riesgos para muchos pacientes debido a su avanzada edad o a enfermedades concomitantes", explica Dominik Wolf, Director del Departamento de Medicina Interna V (hematología y Oncología) de la Universidad Médica de Innsbruck, el trasfondo de un trabajo de investigación de alto nivel que acaba de publicar la revista Nature Communications y que ha diseñado y llevado a cabo junto con Lino Teichman y Miriam Körber, de la UKBonn. "En este trabajo mostramos un posible nuevo concepto terapéutico que debería seguir desarrollándose clínicamente", afirma Wolf, que es el último y correspondiente autor junto con Lino Teichmann. Los científicos han logrado inhibir la inflamasona NLRP3 en modelos animales, consiguiendo así mejoras significativas en el curso de la enfermedad: La cicatrización de la médula ósea y la esplenomegalia retrocedieron y el hemograma mejoró.
En concreto, los autores se centraron en los mecanismos de la respuesta inflamatoria en la NMP, ya que ésta conduce a muchos síntomas clínicos y, en última instancia, también a la cicatrización de la médula ósea. El inflamasoma NLRP3 es un sensor de señales de peligro que controla los procesos inflamatorios en el organismo y cuya importancia ya se ha estudiado en detalle en enfermedades inflamatorias crónicas como la aterosclerosis, la gota y la diabetes de tipo 2. En la NMP, la inflamación en las células sanguíneas malignas, pero también en las que las acompañan, aún sanas, se desencadena por una mutación genética impulsora, en la que la mutación activadora JAK2V617F desempeña un papel central.
"Por primera vez hemos investigado el papel funcional del inflamasoma NLRP3 en la respuesta inflamatoria de la neoplasia mieloproliferativa", afirma la primera autora, Ruth-Miriam Körber, del Hospital Universitario de Bonn. En colaboración con el Grupo Alemán de Estudio de la NMP (GSG-MPN), los médicos analizaron un gran número de muestras y cartografiaron las respuestas inflamatorias antes de utilizar diversas técnicas para detectar la activación del inflamasoma NLRP3 en los pacientes y también en el modelo animal de la NMP.
"Trabajamos en estrecha colaboración con Eicke Latz, director del Centro Alemán de Investigación del Reumatismo de Berlín, que nos proporcionó diversas herramientas. Esto nos permitió demostrar que estos factores inflamatorios se producen realmente en dependencia de NLRP3. Fue especialmente interesante que pudiéramos inhibir genéticamente el NLRP3 en ratones knockout y también con la ayuda de un fármaco inhibidor del NLRP3 novedoso y específico", dice Wolf, refiriéndose a un posible enfoque terapéutico. Gracias al IFM-2384, una sustancia que también aportó Eicke Latz, se logró una mejora significativa en el modelo animal. "La cicatrización de la médula ósea y el agrandamiento del bazo, normalmente muy pronunciado, disminuyeron. También pudimos mejorar el hemograma", afirma Wolf.
En un análisis más profundo, los investigadores descubrieron que la sobreproducción de plaquetas en particular se redujo significativamente como resultado del bloqueo de NLRP3. "El inflamasoma NLRP3 desempeña un papel fundamental como sensor de peligro. En caso de estrés agudo -como una infección- se activa en nuestro organismo un mecanismo de rescate, a consecuencia del cual se produce muy rápidamente un gran número de plaquetas", explica Teichmann. Junto con Wolf, lleva muchos años estudiando la regulación de los procesos inflamatorios en las enfermedades hematológicas. "El NLRP3 es obviamente muy importante en este proceso inflamatorio tan complejo", afirma Wolf.
Hace apenas unos días, los oncólogos de Innsbruck dirigidos por Dominik Wolf recibieron un proyecto HOPE de alto calibre en el marco de EP PerMed. En colaboración con colegas de otros centros de Austria y Alemania, avanzarán en la cartografía de alta resolución de las neoplasias mieloproliferativas e investigarán con más detalle los mecanismos inflamatorios dependientes de NLRP3.
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Publicación original
Ruth-Miriam Koerber, Calvin Krollmann, Kevin Cieslak, Elisabeth Tregel, Maria L. Saenz, Tim H. Brümmendorf, Steffen Koschmieder, Martin Griesshammer, Ines Gütgemann, Conny K. Baldauf, Thomas Fischer, Peter Brossart, Carl Christian Kolbe, Eicke Latz, Dominik Wolf, Lino L. Teichmann; "NLRP3-induced systemic inflammation controls the development of JAK2V617F mutant myeloproliferative neoplasms"; Nature Communications, Volume 16, 2025-11-26
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