ARN antisentido para el tratamiento de la epilepsia grave en prematuros
Una niña nace prematuramente en el hospital LMU y sufre crisis epilépticas casi continuamente. La niña padece un trastorno ultra raro: una epilepsia precoz y grave con una denominada mutación del canal de sodio, una "encefalopatía epiléptica y del desarrollo asociada a SCN2A" (SCN2A-DEE). Todas las terapias convencionales para interrumpir las convulsiones siguen sin dar resultado. Entonces, un equipo del Hospital Infantil Dr. von Hauner, junto con el Departamento de Neonatología y el Centro de Epilepsia Pediátrica de la Clínica LMU y la Clínica TUM, se aventuró con un nuevo enfoque terapéutico. La terapia está resultando eficaz y se ha publicado ahora en "Nature Medicine".
Los trastornos del desarrollo y las epilepsias infantiles suelen ser de origen genético. La SCN2A-DEE está causada por mutaciones en el gen SCN2A. Este gen conduce a la producción de una proteína especial: un canal de sodio que desempeña un papel crucial en la función de las células nerviosas. Los cambios en este gen conducen a una proteína defectuosa y a un deterioro de la transmisión de señales en el cerebro. El resultado: crisis epilépticas muy precoces que comienzan antes de los tres meses de edad y graves trastornos del desarrollo.
En el caso del niño afectado de Múnich, el defecto genético se diagnosticó en el útero. El valor de este tipo de pruebas genéticas ha aumentado considerablemente con la llegada de las nuevas terapias de precisión, ya que en el mejor de los casos se puede desarrollar un concepto terapéutico personalizado e innovador a partir de un diagnóstico específico. La neuropediatría -el campo de especialización que se ocupa de las enfermedades neurológicas de niños y adolescentes- es una disciplina pionera en este ámbito, aunque hasta la fecha estas terapias sólo estén disponibles para unos pocos diagnósticos y sigan sin respuesta muchas cuestiones científicas, técnicas, éticas y asistenciales específicas.
Los pequeños fragmentos de ARN albergan esperanzas
Los oligonucleótidos antisentido (ASO) desempeñan un papel especial en el contexto de las terapias de precisión. Se trata de pequeños fragmentos de ácido nucleico que se unen al ARN, pueden intervenir para modular la biología celular y se consideran una particular luz de esperanza en la medicina de precisión. Por ejemplo, pueden inhibir la producción de proteínas promotoras de enfermedades. El ASO "Elsunersen" utilizado en el nuevo estudio se dirige al ARNm del gen SCN2A y provoca su degradación. Esto significa que no se puede producir la proteína defectuosa, causante de los síntomas de la enfermedad.
Los médicos inyectaron el Elsunersen directamente en el canal medular de la niña. Paralelamente se llevó a cabo la terapia convencional. El resultado: una interrupción de las convulsiones existentes de forma permanente y una reducción de la frecuencia de las convulsiones en más de un 60%, hasta entre cinco y siete convulsiones por hora, que duró hasta los 22 meses y permitió la estabilidad de los cuidados clínicos. No obstante, los trastornos graves del desarrollo neurológico se mantuvieron, posiblemente debido al largo periodo de tiempo con la enfermedad en el útero. En cuanto a la seguridad del tratamiento, no se observaron efectos secundarios graves durante un periodo de 20 meses de terapia con 19 administraciones.
Las terapias de precisión serán cada vez más importantes en medicina
"El estudio subraya el potencial de las terapias con ASO para enfermedades genéticas", afirma el Dr. Matias Wagner, jefe de grupo de terapias con ácidos nucleicos en el Instituto de Genética Humana de la Clínica TUM y que también trabajó en la Clínica LMU durante la fase de estudio: "Por un lado, en el futuro se utilizarán fármacos aprobados para terapias de precisión o comprobaremos su eficacia en estudios clínicos en el centro. Por otro lado, hay pacientes para los que aún no se dispone de una opción terapéutica de este tipo. Nos gustaría desarrollar terapias ASO eficaces para estos pacientes."
"Con la llegada de las terapias ASO ha comenzado un nuevo capítulo en la epileptología", subraya el Prof. Ingo Borggräfe, Director del Centro de Epilepsia Pediátrica del Hospital LMU: "El éxito del tratamiento requiere una amplia experiencia clínica, considerables recursos humanos y logísticos y una cooperación interdisciplinaria, que seguirán marcando la orientación de nuestro centro ahora y en los próximos años."
El equipo de Múnich y sus socios colaboradores quieren ahora desarrollar ASOs para otras enfermedades neuropediátricas raras, integradas en estructuras asistenciales competentes y aprovechando los conocimientos adquiridos y la experiencia de los grupos de investigación participantes en esta red interuniversitaria.
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Publicación original
Matias Wagner, Géza Berecki, Walid Fazeli, Claudia Nussbaum, Andreas W. Flemmer, Silvana Frizzo, Farina Heer, Florian Heinen, Robert Horton, Henry Jacotin, William Motel, Brian Spar, Christoph Klein, et al.; "Antisense oligonucleotide treatment in a preterm infant with early-onset SCN2A developmental and epileptic encephalopathy"; Nature Medicine, 2025-4-22
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