¿Tenían ya los neandertales un hígado graso?
Lo que la arqueogenética nos dice sobre la esteatosis hepática en humanos antiguos y modernos
Los genomas antiguos muestran que la principal variante genética responsable de las enfermedades del hígado graso se remonta a más allá de la escisión de los neandertales, donde alcanzó una frecuencia del 100%, quizá debido a ventajas en la adaptación al frío. Investigadores del Hospital Universitario de Würzburg (UKW), el Hospital Universitario de Homburg (UKS) y el Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva de Leipzig (MPI-EVA), todos ellos en Alemania, han analizado el ADN de una base de datos mundial de más de 10.000 humanos antiguos y modernos para buscar el origen de una mutación en el gen del hígado graso PNPLA3 y explicar su sorprendente elevada presencia global en la actualidad.
El hígado es el órgano central del cuerpo humano responsable del metabolismo de los hidratos de carbono y las grasas. El depósito excesivo de grasa en el hígado se produce en condiciones de sobrealimentación y abarca desde la esteatosis benigna, que afecta hasta al 30% de las poblaciones modernas, hasta una afección inflamatoria y progresiva denominada esteatohepatitis. Esta última puede provocar cicatrices graves (fibrosis o incluso cirrosis) y cáncer de hígado. El depósito de grasa en el hígado no sólo está modulado por factores ambientales como la nutrición, sino también por la predisposición genética. Se ha identificado una variante común en el gen PNPLA3 que está prominentemente asociada con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad hepática esteatósica y segrega en poblaciones humanas actuales, superando una frecuencia del 70% en Mesoamérica.
Una hipótesis para la amplia difusión de esta variante a pesar de sus efectos desfavorables sobre la salud humana es que los genes desfavorables implicados en el metabolismo pueden haber evolucionado para la supervivencia en el Paleolítico tardío. En concreto, la capacidad de almacenar grasa fue probablemente una ventaja durante la mayor parte de la historia de la humanidad, mientras que ahora es perjudicial en las condiciones de vida actuales.
Para explorar los antiguos orígenes de la variante rs738409 de PNPLA3, los investigadores estudiaron primero el contexto evolutivo más profundo en otras especies del árbol genealógico humano. Analizando la secuencia del genoma de referencia de los primates, quedó claro que todos los grandes simios (chimpancé, bonobo, gorila y orangután) son portadores de la variante genética ancestral, menos arriesgada. Sorprendentemente, sin embargo, todos los genomas disponibles de neandertales (un total de 21) y denisovanos (dos, incluido el híbrido neandertal/denisovano único en el mundo) que datan de 40.000-65.000 BP portaban exclusivamente el alelo de riesgo, lo que sugiere la fijación del alelo variante en su ancestro común. Estos hallazgos llevaron a la conclusión de que la principal variante del gen del hígado graso PNPLA3 debió desarrollarse antes de la escisión del linaje humano hace unos 700.000 años.
El amplio rango de frecuencia alélica de la variante en los humanos actuales, que va desde el 8% en Kenia hasta el 72% en Perú, plantea la cuestión de su trayectoria. Los investigadores examinaron primero visualmente las frecuencias alélicas desde la actualidad hacia atrás hasta los últimos 15.000 años, cuando se dispone de suficientes genomas antiguos en la mayoría de las regiones del mundo para estimar las frecuencias alélicas. En general, dentro de esta ventana temporal relativamente reciente, las distribuciones de alelos ancestrales y variantes en los humanos modernos coinciden aproximadamente con la distribución que observamos hoy en día, incluida una alta frecuencia del alelo de riesgo de hígado graso en América incluso en las primeras muestras de hace unos 10.000 años.
Para cuantificar los cambios a lo largo del tiempo, el equipo de Würzburg, Homburg y Leipzig realizó finalmente análisis estadísticos agrupando a los individuos humanos modernos según la geografía y la edad. Aunque la frecuencia del alelo de riesgo disminuye con el tiempo desde 15.000 BP hasta la actualidad, no se pudo obtener ninguna señal significativa de selección genética durante esta ventana temporal relativamente corta.
¿Qué pueden decirnos estos hallazgos arqueogenéticos sobre la esteatosis hepática en humanos antiguos y modernos? "Se puede especular que nuestra observación subraya una supuesta ventaja del almacenamiento de grasa hepática en climas fríos y, en particular, para los neandertales en condiciones de la Edad de Hielo", explica el Prof. Andreas Geier, Jefe de Hepatología del Hospital Universitario de Würzburg (UKW). A favor de esta hipótesis están los datos recientes de la población de Yakut, en la región más fría del noreste de Rusia, donde el alelo variante PNPLA3 predomina en casi el 90% de la población, como señala el Prof. Marcin Krawczyk, otro experto en genética del Hospital Universitario de Homburg (UKS), Alemania, que ha participado en el estudio. "Como consecuencia del presente estudio, las funciones de PNPLA3 en la producción de calor fuera del hígado merecen sin duda una investigación futura", concluye el Prof. Geier.
La ausencia de una señal de selección natural en el registro arqueogenético, ¿argumenta en última instancia en contra de la hipótesis de la selección natural durante el Paleolítico? El Dr. Stephan Schiffels, jefe de grupo del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva (MPI-EVA), aconseja cautela: "Aunque nuestro análisis de todo el genoma no detectó señales significativas de selección natural a lo largo de los últimos 10.000 años, sigue existiendo la posibilidad de que la selección estuviera activa en periodos de tiempo más antiguos de lo que hoy podemos analizar estadísticamente".
La pregunta más obvia que surge de este estudio es si la variante rs738409 de PNPLA3 representa una herencia genética (mezcla de genes) procedente de los neandertales, sobre todo teniendo en cuenta que otra variante genética en el locus SLC16A11 que predispone a la diabetes mellitus y al almacenamiento de grasa hepática se ha introducido en los humanos modernos a partir de los neandertales. El Dr. Schiffels tiene una respuesta clara: "La presencia de la variante PNPLA3 en poblaciones africanas aboga en contra de la introgresión desde los neandertales a los humanos modernos como fuente principal de esta variante en las poblaciones contemporáneas, aunque puede haber contribuido a ello". De hecho, análisis posteriores realizados en el Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva de Leipzig indican que uno de cada mil alelos de la variante PNPLA3 contemporánea podría proceder del genoma neandertal.
Todos los investigadores implicados coinciden en que este proyecto de investigación conjunto entre expertos médicos y arqueogenéticos permite obtener nuevos e importantes conocimientos sobre la base evolutiva de las enfermedades metabólicas humanas y revela aspectos fisiológicos inesperados de variantes genéticas conocidas desde hace tiempo.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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