Secuestro en el sistema inmunitario
El citomegalovirus humano reprograma los mecanismos de defensa celular
El citomegalovirus humano, abreviado HCMV, permanece latente en el organismo de la mayoría de las personas durante toda su vida. Sin embargo, en individuos inmunodeprimidos, el virus puede causar infecciones potencialmente mortales. Infecta a las células dendríticas, un tipo específico de células del sistema inmunitario. Aunque la mayoría de ellas están infectadas, sólo unas pocas ejecutan inmediatamente el programa genético del virus. Los investigadores de TWINCORE (Centro de Investigación Experimental y Clínica de las Infecciones) han podido demostrar ahora cuáles son las vías de señalización del sistema inmunitario innato a las que se dirige el virus para que las células huésped lo produzcan. Los resultados se publican en la revista Nature Communications.
La Dra. Bibiana Costa, primera autora del estudio, en el laboratorio.
©TWINCORE/Grabowski
Hasta el 90% de la población mundial es portadora del HCMV. En personas con un sistema inmunitario normal, la infección suele ser subclínica, es decir, no provoca síntomas pronunciados. Sin embargo, en pacientes inmunodeprimidos, como los receptores de trasplantes de órganos, la infección puede llegar a ser mortal. Además, la infección por HCMV durante el embarazo es la causa más frecuente de malformaciones en los recién nacidos, como la hipoacusia congénita.
En el cuerpo humano, el HCMV puede infectar las células mieloides del sistema inmunitario. En este grupo también se incluyen las células dendríticas derivadas de los monocitos, cuya principal tarea es procesar proteínas extrañas para que puedan ser presentadas a las células T. A continuación, las células T específicas de antígeno pueden eliminar las células infectadas.
Los investigadores del Instituto de Investigación Experimental de Infecciones, dirigidos por el profesor Ulrich Kalinke, lograron dividir las células dendríticas derivadas de monocitos en tres grupos, uno de los cuales es más susceptible a la infección que los demás. "Utilizando la secuenciación de ARN unicelular, descubrimos que en estas células la vía de señalización que normalmente reconoce a los virus es prácticamente secuestrada por el HCMV para establecer la infección productiva", explica la Dra. Bibiana Costa, investigadora postdoctoral en TWINCORE y primera autora del estudio. "Se trata de la llamada vía de señalización STING". STING son las siglas de "estimulador de genes de interferón".
Los interferones son sustancias mensajeras del sistema inmunitario que actúan directamente contra los virus y también pueden activar las células de defensa. Además, los interferones desencadenan otros procesos de defensa en una reacción en cadena. En el subgrupo de células dendríticas, que son especialmente susceptibles a la infección, las propias proteínas del virus bloquean esta función protectora y, en su lugar, las reprograman para que se produzcan nuevas partículas víricas sin alteraciones.
"A continuación analizamos con más detalle esta intervención viral en el proceso celular para averiguar exactamente qué genes de las células se ven afectados", explica Costa. "Pudimos identificar varios candidatos que tienen propiedades antivirales o provirales". Dado que ciertos fármacos inmunomoduladores intervienen precisamente en estas vías de señalización, puede haber aquí potencial para un enfoque terapéutico. Esto parece especialmente prometedor porque los receptores de trasplantes de órganos tienen que tomar fármacos inmunosupresores el resto de su vida para evitar que el sistema inmunitario rechace el trasplante. "Sin embargo, esto requiere más estudios", afirma el Prof. Ulrich Kalinke, Director del Instituto de Investigación Experimental de Infecciones y Director Gerente de TWINCORE.
Además de los investigadores de TWINCORE, en el estudio participaron socios colaboradores de varias instituciones de investigación, como el Instituto Helmholtz de Investigación de Infecciones por ARN HIRI de Würzburg, la Universidad de Ratisbona, el Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones de Braunschweig y la Facultad de Medicina de Hannover. "El clúster de excelencia RESIST también nos ayuda a crear redes", afirma Kalinke. "Sin estas asociaciones, no podríamos llevar a cabo una investigación traslacional de infecciones de alto nivel".
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Publicación original
Bibiana Costa, Jennifer Becker, Tobias Krammer, Felix Mulenge, Verónica Durán, Andreas Pavlou, Olivia Luise Gern, Xiaojing Chu, Yang Li, Luka Čičin-Šain, Britta Eiz-Vesper, Martin Messerle, Lars Dölken, Antoine-Emmanuel Saliba, Florian Erhard, Ulrich Kalinke; "Human cytomegalovirus exploits STING signaling and counteracts IFN/ISG induction to facilitate infection of dendritic cells"; Nature Communications, Volume 15, 2024-2-26
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