El sistema inmunitario se enfrenta al cáncer: identifican un punto de control para combatir tumores sólidos
El punto de control PHDGH en macrófagos asociados a tumores influye en la respuesta inmunitaria y el crecimiento tumoral
Un estudio realizado por un equipo científico de la Universidad de Viena y el MedUni Vienna, publicado recientemente en la revista de primera línea Cellular & Molecular Immunology, arroja un resultado prometedor en la investigación de tumores: La enzima fosfoglicerato deshidrogenasa (PHDGH) actúa como punto de control metabólico en la función de los macrófagos asociados a tumores (TAM) y, por tanto, en el crecimiento tumoral. Dirigirse a la PHGDH para modular el sistema inmunitario que combate el cáncer podría ser un nuevo punto de partida en el tratamiento del cáncer y mejorar la eficacia de las inmunoterapias clínicas.
Imagen de inmunofluorescencia de la expresión de PHGDH (rojo) y células T CD3 (verde) en mesotelioma AE17 crioseccionado.
C: Zhengnan Cai
Nuestro sistema inmunitario lucha constantemente contra las células cancerosas emergentes que surgen de mutaciones. Este proceso está controlado, entre otros, por distintos tipos de macrófagos. Los macrófagos asociados a tumores (TAM) se encuentran entre las células inmunitarias más abundantes del microentorno tumoral. Proceden de células inmunitarias residentes en el tejido que circulan por la sangre, penetran en el tumor y se diferencian allí en respuesta a diversas sustancias mensajeras (citocinas) y factores de crecimiento. En la mayoría de los tumores sólidos, los TAM se consideran paradójicamente promotores del tumor ("protumorigénicos") en general: promueven el crecimiento tumoral y la metástasis al suprimir la respuesta inmunitaria, promover el suministro vascular al tumor y también aumentar la resistencia a las terapias farmacológicas, es decir, generalmente se correlacionan con un mal pronóstico de los pacientes afectados. Los intentos anteriores de influir en los TAM resultaron insatisfactorios, ya que muchos pacientes sólo respondieron de forma limitada a estos enfoques terapéuticos. Esto subraya la urgencia de encontrar nuevos principios activos y estrategias.
La inteligencia artificial y el aprendizaje automático permiten diagnosticar con precisión los marcadores metabólicos e identificar los puntos de control
El biólogo de sistemas y bioquímico Wolfram Weckwerth, del Departamento de Ecología Funcional y Evolutiva de la Universidad de Viena y último autor del estudio, explica: "En nuestro trabajo anterior, hemos aplicado métodos innovadores de aprendizaje automático e inteligencia artificial en combinación con análisis moleculares para descubrir un nuevo punto de control metabólico en la polarización de los macrófagos. Nuestra denominada "estrategia COVRECON" es un enfoque que combina diversas técnicas de la bioquímica, la genética y la metabolómica con principios de la teoría del control matemático y el análisis de sistemas dinámicos para obtener información sobre los procesos metabólicos en las células. De este modo, aplicamos conceptos fundamentales de la inteligencia artificial, que suelen emplearse en ingeniería de control, en biología, ecología y medicina para comprender mejor los procesos". Los investigadores descubrieron que la actividad de la enzima PHDGH se controla a través de distintas vías de señalización y a su vez influye en la actividad celular de los macrófagos. Dado que los TAM se asemejan a un subtipo de macrófagos normales -los M2- en sus propiedades como células inmunitarias inmunosupresoras y, por tanto, pro-tumorigénicas, el equipo científico se propuso investigar la influencia de PHDGH en su funcionalidad y en el crecimiento tumoral.
Del knockout a la siguiente ronda
"En el estudio actual, junto con colegas de MedUni Viena, utilizamos enfoques genéticos para investigar la función de PHDGH en los macrófagos", explica el autor principal del estudio, Zhengnan Cai, de la Universidad de Viena. "Descubrimos que la PHGDH es necesaria para la activación del subtipo inmunosupresor protumorigénico M2. La supresión del gen PHGDH, en cambio, favorecía el desarrollo de macrófagos del tipo antitumorigénico (M1) y reducía el crecimiento tumoral." El equipo de investigación pudo demostrar que la vía metabólica de la serina mediada por PHGDH desempeña un papel crucial en procesos relacionados con la regulación de la vía de señalización mTORC1 (clave en la regulación del crecimiento, la diferenciación y el metabolismo celular), la activación de los macrófagos inmunosupresores M2 y la expansión de los TAM, así como la regulación del conocido punto de control inmunitario PD-L1. Wolfram Weckwerth resume: "Nuestro estudio aporta conocimientos fundamentales para comprender la interacción entre la regulación inmunitaria y el desarrollo del cáncer y muestra el potencial para desarrollar una estrategia de modulación de los TAM en la lucha contra los tumores, pero necesita, por supuesto, más investigaciones."
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Publicación original
Targeting PHGDH reverses the immunosuppressive phenotype of tumor-associated macrophages through α-ketoglutarate and mTORC1 signaling. Zhengnan Cai, Wan Li, Sonja Hager, Jayne Louise Wilson, Leila Afjehi-Sadat, Elke H. Heiss, Thomas Weichhart, Petra Heffeter and Wolfram Weckwerth; Cellular & Molecular Immunology
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