Prueba específica de resistencia a los antibióticos en especies clínicas de Enterobacter
Un nuevo descubrimiento permite una terapia antibiótica específica
Las bacterias del género Enterobacter figuran entre las más peligrosas asociadas a infecciones hospitalarias en todo el mundo. Algunas de sus representantes son muy resistentes a los antibióticos de uso común, por lo que el antibiótico de reserva colistina se utiliza cada vez más como opción terapéutica de último recurso. Para evitar una dependencia innecesaria de la colistina y el riesgo de que aumente la resistencia, antes de recomendar el tratamiento se comprueba la sensibilidad o resistencia de las bacterias a la colistina. Sin embargo, las pruebas utilizadas habitualmente para Enterobacter no son fiables. En un estudio exhaustivo con amplia participación en el Centro Alemán de Investigación de Infecciones (DZIF), los científicos han resuelto ahora este problema. Basándose en estos hallazgos, han desarrollado una prueba sencilla, sensible y robusta para el género Enterobacter, que ahora permite una terapia antibiótica específica para las distintas especies de Enterobacter.
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Las pruebas microbiológicas utilizadas actualmente para detectar la resistencia a la colistina y otros antibióticos no permitían extraer conclusiones precisas sobre la propagación de la resistencia en las distintas especies de Enterobacter. Esto se debía en parte a que la clasificación taxonómica de las cepas clínicas de Enterobacter era imprecisa, y en parte a que la tasa de error en la determinación de la resistencia era elevada. Ahora, el estudio DZIF a gran escala ha logrado un gran avance y ha aclarado las relaciones entre las numerosas especies de Enterobacter, además de optimizar las pruebas de resistencia. Para ello, investigadores del Instituto de Microbiología Médica de la Universidad Justus Liebig de Giessen (proyecto Deep-iAMR), junto con científicos del DZIF del Centro de Investigación Borstel, Centro Pulmonar Leibniz, analizaron aislados de Enterobacter recogidos en hospitales universitarios alemanes durante un periodo de tres años.
Mediante estudios taxonómicos basados en el genoma, se descubrió que Enterobacter xiangfangensis es la especie más frecuente en los hospitales alemanes: De un conjunto de datos de más de 3.246 cepas aisladas en todo el mundo -que representan una colección de más de veinte años-, esta especie representaba el 68,7 por ciento de todas las Enterobacter detectadas.
La determinación de los perfiles de resistencia a los antibióticos mediante ensayos fenotípicos recomendados por el Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST) arrojó resultados dispares en cuanto a la resistencia a la colistina.
"Resultó que muchos aislados no eran resistentes o apenas lo eran en estas pruebas, a pesar de que las bacterias portaban todos los genes necesarios para la expresión de la resistencia a la colistina", explica el primer autor del estudio, el Dr. Swapnil Doijad, de la Universidad Friedrich Schiller de Jena (Alemania). Un resultado que planteaba interrogantes. Los investigadores obtuvieron una primera respuesta investigando más a fondo los aislados en los que la resistencia no era claramente detectable mediante espectrometría de masas.
"Dependiendo de la especie concreta de Enterobacter, detectamos niveles bajos de lípido A modificado, la estructura de anclaje de los lipopolisacáridos (LPS) -un componente crucial de la membrana bacteriana y necesario para la resistencia a la colistina-, incluso en bacterias cultivadas en un medio sin colistina", comenta el Dr. Nicolas Gisch, coautor del estudio, del Centro de Investigación Borstel, Centro Pulmonar Leibniz. "Estas modificaciones del lípido A parecen depender de la especie bacteriana y son inherentes, lo que significa que su expresión está inmersa en una regulación más compleja y no sólo desencadenada por la colistina", añade.
"El resultado sugiere que existe una variación dependiente de la especie en la heterorresistencia observada en Enterobacter: En los sistemas de ensayo habituales, las bacterias a veces son resistentes y a veces no", explica el Dr. Can Imirzalioglu, coautor del estudio y Director en funciones de Microbiología Clínica y Diagnóstico del Instituto de Microbiología Médica de la Universidad Justus Liebig de Giessen.
Utilizando métodos más sofisticados, los autores pudieron dilucidar el fenómeno de la heterorresistencia en el género Enterobacter. "Nuestros análisis revelaron que estas bacterias tienen un sensor en su superficie que responde al valor del pH, es decir, a la acidez del entorno, y regula en consecuencia, hacia arriba o hacia abajo, los genes necesarios para la expresión de la resistencia a la colistina", explica el profesor Trinad Chakraborty, autor principal y antiguo director del Instituto de Microbiología Médica de la Universidad Justus Liebig de Giessen. Las variaciones genéticas y las interacciones en esta vía de detección del pH ambiental dieron lugar a diferencias dependientes de la especie en cuanto al grado de resistencia a la colistina en las distintas especies de Enterobacter en sistemas de ensayo convencionales.
A partir de estos hallazgos, los investigadores desarrollaron un nuevo ensayo sencillo que elimina los efectos de la heterorresistencia y permite determinar de forma inequívoca y fiable los verdaderos niveles de resistencia a la colistina de cualquier cepa aislada. El ensayo evitará fallos terapéuticos a la hora de recomendar el antibiótico, allanando así el camino para un tratamiento selectivo y económico de las especies de Enterobacter con este antibiótico de reserva en todo el mundo. Un resultado que ha sido posible gracias a la colaboración traslacional dentro del DZIF.
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Publicación original
Doijad SP, Gisch N, Frantz R, Kumbhar BV, Falgenhauer J, Imirzalioglu C, Falgenhauer L, Mischnik A, Rupp J, Behnke M, Buhl M, Eisenbeis S, Gastmeier P, Gölz H, Häcker GA, Käding N, Kern WV, Kola A, Kramme E, Peter S, Rohde AM, Seifert H, Tacconelli E, Vehreschild MJGT, Walker SV, Zweigner J, Schwudke D; DZIF R-Net Study Group; and Chakraborty T. Resolving colistin resistance and heteroresistance in Enterobacter species. Nat Commun. 2023 Jan 10;14(1):140.
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