Krebsmittel aus Meeresschwamm?
Zwei Forscherteams gelingt Nachbau von Dictyostatin - vorgeschlagene Struktur des Naturstoffs damit bewiesen
Dictyostatin ist ein starkes Cytostatikum, es lässt sich teilende Zellen in einem bestimmten Stadium des Zellzyklus regelrecht steckenbleiben und löst auf diese Weise deren Apoptose, den programmierten Zelltod aus. Wesentlich empfindlich als normales Gewebe reagieren Krebszellen auf Cytostatika, da sie sich sehr rasch teilen. Dabei wirkt Dictyostatin auch auf Tumorzellen, die gegenüber Taxol (Paclitaxel) resistent sind.
Dictyostatin ist ein großer 22-gliedriger Ring, der allein elf Stereozentren (vierbindige Kohlenstoffatome, die räumlich wie Bild oder Spiegelbild aussehen sein können) enthält, so viel war rasch klar. Es gibt über 2000 theoretisch denkbare Kombinationen dieser Stereozentren, eine Strukturaufklärung ist also ein schwieriges Unterfangen. Anhand spektroskopischer Daten und Computersimulationen war es einem britischen Team um Ian Paterson von der Universität Cambridge kürzlich gelungen, einen Strukturvorschlag zu erarbeiten. Danach ist Dictyostatin ein ringförmig geschlossener, sehr enger Verwandter des offenkettigen Discodermolids, das ebenfalls als Cytostatikum bekannt ist. Wenn Forscher eine Struktur eines organischen Moleküls beweisen oder fehlende Details aufklären wollen, greifen sie zur Methode der Totalsynthese, das heißt, sie "kochen" die Verbindung von Grund auf im Labor nach und vergleichen dann die spektroskopischen Daten des Originals und des Nachbaus. Genau so konnte das Paterson-Team jetzt nachweisen, dass ihr Vorschlag stimmt. "Anhand unserer Syntheseroute können nun größere Mengen an Dictyostatin hergestellt werden, um dessen pharmakologische Wirkungen genauer zu untersuchen," sagt Paterson. "Diese Route ist zudem flexibel genug, um auch leicht abgewandelte Analoga einfach zugänglich zu machen." Zusätzliche Bestätigung erhielt der Strukturvorschlag durch eine zweite, im Detail etwas anders verlaufende Totalsynthese, die ein amerikanisches Team um Dennis P. Curran von der Universität Pittsburgh parallel erarbeitet hat. "Dictyostatin hat im Vergleich zum offenkettigen Discodermolid drei Stereozentren weniger," sagt Curran. "Seine Analoga sollten daher auf lange Sicht die leichter herstellbare Variante sein."
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