Internationale Koalition veröffentlicht Entdeckung Genetischer Grundlage von Motorneuronerkrankungen

07.05.2003

Ingenium Pharmaceuticals AG und eine internationale Koalition von Forschungseinrichtungen kündigen heute die Publikation ihrer Forschung in Science an, in der sie eine fundamentale Entdeckung zur genetischen und molekularen Grundlage von Motorneuronerkrankungen (MND) einschliesslich der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) beschreiben. Durch diese Forschungsergebnisse wurde ein zentraler pathogenetischer Mechanismus für MND aufgeklärt. Damit wird ein wichtiger Beitrag zur weiteren Erforschung und möglicherweise auch besseren Behandlung dieses Krankheitskomplexes geleistet. ALS, auch als Lou Gehrig's Disease bekannt, ist nach Alzheimer und Parkinson die dritthäufigste Erkrankung im Bereich der neurondegenerativen Erkrankungen. Die wissenschaftlichen Arbeiten wurden von folgenden Forschungsorganisationen durchgeführt: Ingenium Pharmaceuticals AG, University College London, Queen Mary, University of London, UK Cancer Research, Technische Universität München und dem Deutschen Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit (GSF). In England wurden diese Arbeiten durch die Motor Neurone Disease Association mitfinanziert. Das Nationale Genome Network finanzierte die GSF Arbeiten. Die heutige Publikation in Science erläutert, wie genetische Veränderungen in Genen, die in nahezu jeder Zelle aktiv sind, dennoch zu sehr distinkten Auswirkungen nur in bestimmten Zelltypen, im vorliegenden Fall zum Zelltod von Motorneuronen und damit MND führen können. Durch die Identifizierung zweier spezifischer Punktmutationen in demselben Gen, dem Dnchc1, konnten die Forschergruppen sehr präzise Säugermodelle für Motorneurondegeneration entwickeln und damit den Zusammenhang zwischen bestimmten genetischen Veränderungen und dem selektiven Absterben von Motorneuronen aufzeigen. Basierend auf dieser Entdeckung konnte bewiesen werden, dass die beschriebenen Mutationen im Dnchc1-Gen den axonalen Rücktransportmechanismus von der Nervenzellendigung zum Nervenzellkörper beeinträchtigt. Dies wiederum führt zu akkumulierenden zellulären Stoffwechselstörungen, die letztlich mit zunehmenden Alter zum spezifischen Absterben von Motorneuronen führen, ohne dass dabei andere Zelltypen beeinträchtigt wären. Das hieraus resultierende klinische Bild ist vergleichbar mit den Befunden, die beim Menschen mit ALS oder anderen motorneuronalen Störungen beobachtet werden. Die Wissenschaftler benutzten die Chemikalie Ethylnitrosurea (ENU) um zufällige, punktuelle Veränderungen in den Genen des Tiermodells zu erzeugen. Dadurch gelang es, ein Modell zu identifizieren, das einen fortgeschrittenen Verlust an Muskelkraft und Bewegungsfähigkeit aufwies, vergleichbar den Symptomen und dem Krankheitsverlauf von ALS beim Menschen. Durch positionelles Klonieren konnten beide Forschergruppen die dafür verantwortliche Genveränderung identifizieren. Darauf aufbauend liess sich in diesen zwei Krankheitsmodellen nachweisen, dass die klinischen Symptome auf zwei unterschiedliche subtile Eingriffe in die Genfunktion des Dnchc1 zurückzuführen waren. Diese Erkenntnisse zeigen deutlich, wie wertvoll die Technik der Einführung zufälliger subtiler Veränderungen im Erbgut sind, da sich in vorhergegangen Studien unter Verwendung der klassischen knock-out Technik (komplette Ausschaltung einzelner Gene) keine Brücke zur MND Forschung schlagen liess, da bei der Anwendung dieser Technik bereits die Embryonen nicht lebensfähig waren. "Die Möglichkeit, ein Tiermodell, dessen Krankheitsbild dem der menschlichen Erkrankung sehr gut entspricht, mit einer Veränderung in einem bestimmten Gen korrelieren zu können, wird entscheidenden Einfluss auf die Entwicklung von neuen Medikamenten zur Krankheitsbekämpfung haben" kommentierte Dr. Michael C. Nehls, Vorstandvorsitzender und wissenschaftlicher Leiter der Ingenium Pharmaceuticals. "Der nächste Schritt für die Wissenschaftler von Ingenium wird sein, das Wissen in praktischen Nutzen für die betroffenen Patienten umzusetzen. Dies wird in einer Forschungskooperation mit der Universität Ulm, unter Zusammenarbeit mit Professor Ludolph, einem anerkannten Spezialisten im Bereich der ALS Behandlung, geschehen."

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