Tödliche Virusstrukturen weisen auf neue Wege für die Entwicklung von Impfstoffen hin
Strukturvergleich von Proteinkomplexen aus verschiedenen Linien des gefährlichen Lassa-Virus führt zur Identifizierung neuer Antikörper und Impfstoffziele
Jedes Jahr infizieren sich Hunderttausende von Menschen in Westafrika mit dem Lassa-Virus, das Lassa-Fieber verursachen und zu schweren Erkrankungen, langfristigen Nebenwirkungen oder zum Tod führen kann. Derzeit gibt es keine allgemein anerkannten Behandlungen oder Impfstoffe für diese Krankheit. Jetzt haben Wissenschaftler von Scripps Research die Struktur des kritischen Proteinkomplexes bestimmt, der es dem Lassa-Virus ermöglicht, menschliche Zellen zu infizieren. Die Forschungsergebnisse, die online in Cell Reports veröffentlicht wurden, haben auch neue Antikörper identifiziert, die an diese Proteine binden und das Virus neutralisieren.
Eine Illustration von Antikörpern (rot), die den Lassa-Virus-Glykoprotein-Komplex (GPC, weiß) im menschlichen Blutkreislauf aufspüren. Neue Erkenntnisse über die Struktur des GPC, der von Zuckermolekülen umhüllt ist (gelb), halfen den Forschern, seine Wechselwirkungen mit wirksamen Antikörpern zu definieren.
Hailee Perrett, Scripps Research
"Diese Arbeit ist ein großer Schritt vorwärts in unserer Fähigkeit, neue Antikörper an relevanten Schwachstellen des Virus zu isolieren, und sie bietet eine Grundlage für die Entwicklung von rationalen Impfstoffen, die Menschen auf breiter Basis gegen viele Linien des Lassa-Virus schützen können", sagt der Hauptautor Andrew Ward, PhD, Professor für Integrative Structural and Computational Biology bei Scripps Research. "Diese neuen Reagenzien, die in der Studie beschrieben werden, werden bereits erfolgreich eingesetzt und liefern aufregende neue Ergebnisse.
Wie bei vielen anderen Viren gibt es auch beim Lassa-Virus eine Vielzahl von Abstammungslinien, die jeweils leichte Variationen in ihren Genen aufweisen. Diese Vielfalt hat es schwierig gemacht, Antikörper zu finden, die alle Versionen des Lassa-Virus erkennen. Die Wissenschaftler haben sich auch schwer getan, die Lassa-Glykoproteine zu isolieren - die stachelartigen Proteine, die das Virus umgeben und das Ziel der meisten Antikörper sind. Im infektiösen Virus kommen diese Glykoproteine in Dreierkomplexen vor, den so genannten Trimeren. Jahrzehntelang konnten Wissenschaftler die Glykoproteine im Labor jedoch nur als Einzelproteine und nicht in ihren Trimerkomplexen isolieren.
Im Jahr 2022 entdeckten Ward und seine Kollegen, wie sie die Glykoproteine mit Hilfe von Nanopartikeln zu Trimeren zusammenhalten können. In der neuen Arbeit verwendeten sie diese Technik, um Trimere der Glykoproteine aus vier verschiedenen Lassa-Viruslinien zu isolieren und strukturell zu charakterisieren. Überraschenderweise waren die Glykoprotein-Strukturen der verschiedenen Virusstämme extrem ähnlich.
"Wir hatten gehofft, deutlichere Unterschiede zu sehen, die erklären würden, warum die Antikörper nicht alle Linien erkennen", sagt Hailee Perrett, Doktorandin bei Scripps Research und Erstautorin der Arbeit. "Stattdessen fanden wir ein sehr hohes Maß an Übereinstimmung zwischen den Peptid- und Zuckerkomponenten des Proteins".
Mit denselben stabilen Glykoproteinen isolierten Ward, Perrett und ihre Kollegen anschließend aus Blutproben von Patienten, die sich vom Lassa-Virus erholt hatten, Antikörper gegen die Glykoprotein-Trimere. Sie fanden neue Antikörper und charakterisierten bereits zuvor entdeckte Antikörper, die verschiedene Linien des Lassa-Virus-Glykoproteins erkennen, was für die Entwicklung einer Behandlung oder eines präventiven Impfstoffs gegen das Virus nützlich sein könnte.
Das Team plant bereits zukünftige Experimente, um weitere Antikörper gegen die Lassa-Virus-Glykoproteine zu finden und die Proteinstrukturen weiter zu analysieren, um Stellen auf den Glykoproteinen zu identifizieren, die sich ideal für den Einsatz von Medikamenten eignen.
"Unsere Ziele waren nicht nur der Versuch, einige strukturelle Details dieser verschiedenen Lassa-Viren zu definieren, sondern auch grundlegende Protokolle und Ressourcen für das Feld bereitzustellen", sagt Perrett. "Wir hoffen, dass unsere Ansätze und ersten Ergebnisse dazu beitragen, die Wissenschaft auf diesem Gebiet voranzutreiben."
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