Neu entdeckter Zusammenhang zwischen Alzheimer und Eisen könnte zu neuen medizinischen Interventionen führen

Was, wenn Amyloid-Beta-Plaques nicht die Hauptursache der Alzheimer-Krankheit sind?

24.04.2023 - USA

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Eisen im Gehirn eine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit spielen könnte. Eine neue bildgebende Sonde hat erstmals gezeigt, dass in denselben Hirnregionen, in denen die mit Alzheimer assoziierten Amyloid-Beta-Plaques auftreten, auch die Redoxeigenschaften des Eisens erhöht sind, d. h. das Eisen in diesen Regionen ist in Gegenwart von Sauerstoff reaktionsfreudiger. Ihre bildgebende Untersuchung könnte noch mehr Details über die Ursachen der Alzheimer-Krankheit liefern und bei der Suche nach neuen Medikamenten zur Behandlung der Krankheit helfen.

David Steadman/University of Texas at Austin

Schematische Darstellung eines neuartigen Eisensensors. Wenn ein kurzer DNS-Strang, das so genannte DNS-Zym (grün), an eine bestimmte Form von Eisen (z. B. Fe3+ oder Fe2+) bindet, schneidet das DNS-Zym einen zweiten DNS-Strang (rot) und setzt ein fluoreszierendes Signal (gelb) frei, das das Vorhandensein der spezifischen Eisenform visuell anzeigt.

Ein Team der University of Texas in Austin und der University of Illinois in Urbana-Champaign veröffentlichte heute eine Studie über das neue bildgebende Verfahren und die Ergebnisse in Science Advances.

"Die Verbindung zwischen Eisen-Redox und Alzheimer-Krankheit war bisher eine Blackbox", sagte Yi Lu, korrespondierender Autor und Professor für Chemie an der UT Austin. "Das Aufregendste für mich ist, dass wir jetzt eine Möglichkeit haben, Licht in diese Blackbox zu bringen, so dass wir beginnen können, diesen ganzen Prozess viel genauer zu verstehen."

Vor etwa einem Jahrzehnt entdeckten Wissenschaftler die Ferroptose, einen Prozess im Körper, der von einem erhöhten Eisengehalt abhängt, zum Zelltod führt und eine Schlüsselrolle bei neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer spielt. Mit Hilfe der Magnetresonanztomographie bei lebenden Alzheimer-Patienten haben die Wissenschaftler festgestellt, dass diese Patienten tendenziell erhöhte Eisenspiegel im Gehirn haben, obwohl diese Methode nicht zwischen verschiedenen Formen von Eisen unterscheidet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Eisen eine Rolle bei der Zerstörung von Gehirnzellen bei Alzheimer-Patienten spielen könnte.

Für die neue Studie entwickelten die Forscher DNA-basierte Fluoreszenzsensoren, die zwei verschiedene Eisenformen (Fe2+ und Fe3+) gleichzeitig in Zellkulturen und in Hirnschnitten von Mäusen nachweisen können, die genetisch so verändert wurden, dass sie die Alzheimer-Krankheit nachahmen. Ein Sensor leuchtet grün für Fe2+ und der andere rot für Fe3+. Dies ist das erste bildgebende Verfahren, das beide Eisenformen in Zellen und Gewebe gleichzeitig nachweisen und gleichzeitig deren Menge und räumliche Verteilung anzeigen kann.

"Das Beste an unserem Sensor ist, dass wir jetzt die Veränderungen von Fe2+ und Fe3+ und ihre Verhältnisse an jedem Ort sichtbar machen können", sagt Yuting Wu, Mitautorin der Studie und Postdoktorandin in Lus Labor an der UT Austin. "Wir können einen Parameter nach dem anderen ändern, um zu sehen, ob sich dadurch die Plaques oder die oxidativen Zustände des Eisens verändern.

Diese Fähigkeit könnte ihnen helfen, besser zu verstehen, warum es ein erhöhtes Verhältnis von Fe3+ zu Fe2+ an der Stelle der Amyloid-Beta-Plaques gibt und ob ein erhöhtes Eisen-Redox an der Bildung der Plaques beteiligt ist.

Eine weitere Schlüsselfrage ist, ob das Eisen-Redox direkt am Zelltod bei der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist oder nur ein Nebenprodukt darstellt. Die Forscher planen, diese Frage an Alzheimer-Mäusen zu untersuchen. Wenn weitere Forschungen ergeben, dass Eisen und seine Redoxveränderungen tatsächlich den Zelltod bei Alzheimer-Patienten verursachen, könnte diese Information eine potenzielle neue Strategie für die Entwicklung von Medikamenten darstellen. Mit anderen Worten: Vielleicht könnte ein Medikament, das das Verhältnis von Fe3+ zu Fe2+ verändert, zum Schutz der Gehirnzellen beitragen. Mit der neuen bildgebenden Sonde könnte getestet werden, wie gut Arzneimittelkandidaten das Verhältnis verändern.

Um die Sensoren zu entwickeln, beauftragten die Wissenschaftler zunächst ein kommerzielles Labor mit der Herstellung einer Bibliothek von 100 Billionen kurzer DNA-Stränge durch ein chemisches Verfahren namens Oligonukleotidsynthese. Anschließend führten sie ein Screening-Verfahren durch, um diejenigen Stränge zu finden, die eine bestimmte Form von Eisen erkennen - oder in der Sprache der Chemie "sich fest an sie binden und eine katalytische Reaktion mit ihr durchführen" - und keine anderen Formen. Um die Sensoren zu vervollständigen, wurden weitere Komponenten hinzugefügt, darunter Moleküle, so genannte Fluorophore, die in einer bestimmten Farbe leuchten, wenn die Sonde die spezifische Eisenform erkennt.

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