Aktivierung von Rezeptoren für bitteren Geschmack könnte eines Tages Asthma und COPD behandeln

Überraschenderweise befinden sich Bitterrezeptoren nicht nur im Mund, sondern auch an anderen Stellen im Körper, unter anderem in den Atemwegen

15.03.2023 - USA

Die Aktivierung dieser Rezeptoren öffnet die Atemwege in der Lunge, so dass sie ein potenzielles Ziel für die Behandlung von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) darstellen. Jetzt berichten Forscher im ACS Journal of Medicinal Chemistry, dass sie eine wirksame und selektive Verbindung entwickelt haben, die den Weg zu solchen Therapien weisen könnte.

Unter den 25 verschiedenen Arten von Bittergeschmacksrezeptoren ist der Subtyp TAS2R14 einer der am weitesten verbreiteten in Geweben außerhalb des Mundes. Die Wissenschaftler sind sich über die Struktur des Rezeptors nicht im Klaren, und sie haben die spezielle Verbindung oder den "Liganden" im Körper, der ihn aktiviert, noch nicht identifiziert. Es ist jedoch bekannt, dass einige synthetische Verbindungen, wie das nichtsteroidale entzündungshemmende Medikament (NSAID) Flufenaminsäure, an TAS2R14 binden und ihn aktivieren können. Diese Verbindungen sind jedoch nicht sehr wirksam und weisen keine ähnlichen strukturellen Merkmale auf. Diese Schwierigkeiten machen es schwierig, einen besseren Liganden zu entwickeln. Dennoch nutzten Masha Niv, Peter Gmeiner und Kollegen Flufenaminsäure als Ausgangspunkt für die Entwicklung und Synthese von Analoga mit verbesserten Eigenschaften. Als Nächstes wollte das Team diese Arbeit ausweiten, um eine Reihe von noch besseren TAS2R14-Liganden zu entwickeln.

Aufbauend auf ihren früheren Erkenntnissen, dass bestimmte Arten von Strukturen die Wirksamkeit verstärken, stellten die Forscher mehrere neue Varianten her. Sie testeten diese Verbindungen in einem zellbasierten Assay, der die Aktivierung des Rezeptors misst. Dabei zeigte sich, dass der Ersatz eines Phenylrings durch ein 2-Aminopyrimidin und der Ersatz einer Carbonsäuregruppe durch ein Tetrazol eine vielversprechende Strategie war. Einer der neuen Liganden war sechsmal stärker als Flufenaminsäure, was bedeutet, dass weniger von der Verbindung benötigt wurde, um eine ähnliche Wirkung wie das NSAID zu erzielen. Dieser Ligand war außerdem hochselektiv für TAS2R14 im Vergleich zu nicht-bitteren Geschmacksrezeptoren, was die Nebenwirkungen möglicherweise minimieren könnte. Die neuen Verbindungen werden dazu beitragen, Licht in die Struktur, den Mechanismus und die physiologische Funktion von Bittergeschmacksrezeptoren zu bringen und die Entwicklung von Wirkstoffkandidaten zu unterstützen, die auf diese Rezeptoren abzielen, so die Forscher.

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