SARS-CoV-2 kapert Nanoröhren zwischen Neuronen, um sie zu infizieren
Infektion von Neuronen in Abwesenheit eines Rezeptors
COVID-19 führt häufig zu neurologischen Symptomen wie Geschmacks- oder Geruchsverlust oder kognitiven Beeinträchtigungen (einschließlich Gedächtnisverlust und Konzentrationsschwierigkeiten), sowohl in der akuten Phase der Krankheit als auch langfristig beim "langen COVID"-Syndrom. Der Weg, auf dem die Infektion das Gehirn erreicht, war jedoch bisher unbekannt. Wissenschaftler des Institut Pasteur und der CNRS-Laboratorien haben mit Hilfe modernster elektronenmikroskopischer Verfahren nachgewiesen, dass SARS-CoV-2 Nanoröhrchen, winzige Brücken, die infizierte Zellen mit Neuronen verbinden, kapert. Das Virus ist also in der Lage, in Neuronen einzudringen, obwohl ihnen der ACE2-Rezeptor fehlt, an den das Virus normalerweise bei der Infektion von Zellen bindet.
SARS-CoV-2-Viruspartikel (in dunkelblau) innerhalb und auf der Oberfläche eines Nanoröhrchens. Kryo-Elektronentomographie-Bilder, segmentiert mit der Software Amira.
Anna Pepe, Institut Pasteur
Wie dringt SARS-CoV-2 in Gehirnzellen ein? Eine Studie zeigt, dass das Virus Nanoröhren nutzt, die sich zwischen infizierten Zellen und Neuronen bilden, um Zugang zu Neuronen zu erhalten. Diese flüchtigen dynamischen Strukturen sind das Ergebnis einer Membranfusion in entfernten Zellen. Sie ermöglichen den Austausch von zellulärem Material ohne die Notwendigkeit von Membranrezeptoren, dem normalen Mittel zum Betreten und Verlassen des Zytoplasmas. Die Abteilung Membranverkehr und Pathogenese unter der Leitung von Chiara Zurzolo am Institut Pasteur hat bereits herausgefunden, dass Nanoröhren bei degenerativen Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson eine Rolle spielen, indem sie den Transport von Proteinen erleichtern, die für diese Krankheiten verantwortlich sind.
Infektion von Neuronen in Abwesenheit eines Rezeptors
Obwohl der menschliche Zellrezeptor ACE2 als Eintrittspforte für SARS-CoV-2 in Lungenzellen - dem Hauptziel des Virus - und in Zellen des Riechepithels dient, wird er von Neuronen nicht exprimiert. In den Gehirnen einiger Patienten wurde jedoch virales Genmaterial gefunden, was die neurologischen Symptome erklärt, die für eine akute oder lange COVID charakteristisch sind. Bisher wurde die Riechschleimhaut als Übertragungsweg in das zentrale Nervensystem vorgeschlagen, aber das erklärt nicht, wie das Virus in die Nervenzellen selbst eindringen kann.
Der neuen Studie zufolge ist SARS-CoV-2 vermutlich auch in der Lage, die Bildung von Nanoröhren zwischen infizierten Zellen und Neuronen sowie zwischen Neuronen zu induzieren, was erklären würde, wie das Gehirn vom Epithel aus infiziert wird. Das Forscherteam entdeckte mehrere Viruspartikel, die sich sowohl im Inneren als auch auf der Oberfläche der Nanoröhren befinden. Da sich das Virus innerhalb der Nanoröhren schneller und direkter ausbreitet, als wenn es eine Zelle verlässt, um über einen Rezeptor zur nächsten zu gelangen, trägt dieser Übertragungsweg zur Infektionsfähigkeit von SARS-CoV-2 und seiner Ausbreitung auf neuronale Zellen bei.
Das Virus bewegt sich aber auch auf der äußeren Oberfläche der Nanoröhren, wo es schneller zu Zellen geleitet werden kann, die kompatible Rezeptoren exprimieren. "Nanoröhren können als Tunnel mit einer Straße an der Spitze betrachtet werden", meint Chiara Zurzolo, Leiterin der Abteilung Membranverkehr und Pathogenese des Institut Pasteur, "die die Infektion von nicht permissiven Zellen wie Neuronen ermöglichen, aber auch die Ausbreitung der Infektion zwischen permissiven Zellen erleichtern."
Modernste Bildgebungsmethoden mit dem Titan Krios Mikroskop
Die Publikation kombiniert Forschungen an In-vitro-Kulturen, die zeigen, dass gesunde neuronale Zellen infiziert werden, wenn sie mit infizierten Zellen in Kontakt kommen, mit dem Einsatz modernster Mikroskopieverfahren. Das Titan Krios Mikroskop in der NanoImaging Core Facility des Institut Pasteur bietet eine noch nie dagewesene Auflösung biologischer Proben und Nanomoleküle, die näher an den realen biologischen Bedingungen liegt. "Mit diesem Instrument wurden neuartige bildgebende Verfahren entwickelt, um die Struktur von SARS-CoV-2 und die Architektur von Nanoröhren zu untersuchen", erklärt Anna Pepe von der Abteilung Membranverkehr und Pathogenese des Institut Pasteur, Erstautorin der Studie.
In Zusammenarbeit mit der Ultrastructural BioImaging Core Facility des Institut Pasteur wendeten die Forscherteams präzise Untersuchungsmethoden an, um Strukturen in den Nanoröhrchen zu erkennen, die anschließend als "Virusfabriken" identifiziert wurden. Die Nanoröhrchen zwischen den Neuronen stellen ein günstiges Umfeld für die Entwicklung von SARS-CoV-2 dar, da es für das Immunsystem unsichtbar ist. Chiara Zurzolo ist der Ansicht, dass "es sich um einen Mechanismus zur Umgehung des Immunsystems und zum Fortbestehen des Virus handeln könnte, der für das Virus günstig sein könnte."
Diese Studie ist ein Beispiel dafür, wie interdisziplinäre Grundlagenforschung, an der Zellbiologen, Virologen und modernste bildgebende Verfahren beteiligt sind, zu neuen Erkenntnissen führen kann. Sie ebnet den Weg für weitere Forschungen zur Rolle der Zell-zu-Zell-Kommunikation bei der Verbreitung von SARS-CoV-2. Darüber hinaus regt es die Erforschung alternativer therapeutischer Ansätze zur Verhinderung der Ausbreitung von SARS-CoV-2 an, neben den derzeitigen Projekten, die sich hauptsächlich auf die Blockierung des Eintritts über den ACE2-Rezeptor konzentrieren.
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