13.05.2022 - Universitat de Barcelona

Erkenntnisse darüber, wie das Gen YWHAZ die neuronale Entwicklung verändern kann

Innovative Techniken zur Untersuchung der Genetik des Autismus

Ein in der Zeitschrift Molecular Psychiatry veröffentlichter Artikel enthüllt die molekularen Mechanismen, die erklären, wie das YWHAZ-Gen - das mit psychiatrischen und neurologischen Störungen wie Autismus und Schizophrenie in Verbindung gebracht wird - den neurologischen Entwicklungsprozess verändern kann.

Die Studie, bei der ein Zebrafisch als Tiermodell verwendet wird, wird von den Experten Noèlia Fernàndez-Castillo und Bru Cormand, Mitglieder der Fakultät für Biologie und des Instituts für Biomedizin der Universität Barcelona (IBUB), des Forschungsinstituts Sant Joan de Déu (IRSJD) und des Rare Diseases Networking Biomedical Centre (CIBERER), und William H. J. Norton von der Universität Leicester (Vereinigtes Königreich) geleitet. Zu den weiteren Mitarbeitern gehören Experten des Instituts für Neurowissenschaften der UB (UBNeuro), des Instituts für Photonische Wissenschaften (ICFO) und des RIKEN Center for Brain Science (CBS, Japan).

YWHAZ-Gen und Neuroentwicklung

Das YWHAZ-Gen kodiert das 14-3-3ζ-Protein, das zu einer Familie von hochkonservierten Proteinen gehört, die im zentralen Nervensystem exprimiert werden. Dieses Gen, das beim Menschen auf Chromosom 8 lokalisiert ist, steht in Zusammenhang mit der Bildung, Differenzierung und Positionierung von Neuronen während der Neuroentwicklung, vor allem in Studien, die an Mäusen durchgeführt wurden.

Ausgangspunkt für diese Studie ist eine umfangreiche Sequenzierungsstudie(Molecular Pyschiatry, 2013) unter der Leitung von Professor Bru Cormand über die genetischen Grundlagen des Autismus, in der bei zwei betroffenen Geschwistern eine Mutation im YWHAZ-Gen festgestellt wurde. Das Modell der neuen Studie ist der Zebrabärbling(Danio rerio), "ein gutes Modell für die Untersuchung von Verhaltensänderungen im Zusammenhang mit Autismus und anderen psychiatrischen Störungen, da das Sozialverhalten und die Interaktion mit der Gruppe bei dieser Spezies von zentraler Bedeutung sind", erklärt Dozentin Noèlia Fernàndez-Castillo von der Abteilung für Genetik, Mikrobiologie und Statistik der UB.

Zebrafischlarven sind durchsichtig und klein", fährt sie fort, "und ermöglichen es uns, die neuronale Aktivität des Gehirns in vivo zu bewerten, was wir mit anderen Tiermodellen nicht tun können. Wir haben eine transgene Linie des Zebrafisches, in der alle Neuronen einen Marker exprimieren, der fluoresziert, wenn das Neuron aktiviert wird. Auf diese Weise können wir feststellen, wann jedes Neuron im Gehirn aktiviert wird, und wir können vergleichen, was bei Tieren mit Defekten im ywhaz-Gen und in einer Kontrollgruppe passiert".

Die Tiermodelle, bei denen das Gen deaktiviert ist, weisen eine veränderte Konnektivität des Hinterhirns während der Larvenstadien und eine Verringerung der kollektiven neuronalen Aktivität auf, wie es in der Studie heißt. "Dies ist wahrscheinlich die Ursache für die Defizite in der Neurotransmission, die bei erwachsenen Tieren beobachtet werden und die zu Verhaltensänderungen als Reaktion auf Neues führen. In der Tat sind Veränderungen der Neurotransmission bei Störungen wie Autismus, ADHS und Schizophrenie beschrieben worden", erklärt Professor Bru Cormand, Leiter der Forschungsgruppe Neurogenetik der UB und Forscher der ICREA Academia 2021.

Darüber hinaus haben frühere Studien an Tiermodellen gezeigt, dass die spontane kollektive neuronale Aktivität "während der Entwicklung von wesentlicher Bedeutung ist, da sie an den Konfigurationsprozessen der zukünftigen neuronalen Netze beteiligt ist", bemerkt die Forscherin Ester Antón-Galindo, Erstautorin des Artikels zusammen mit Elisa Dalla Vechia (Universität Leicester). "Die Veränderung der spontanen Aktivität, die bei Tieren beobachtet wird, bei denen das ywhaz-Gen bereits in frühen Stadien (larval) deaktiviert ist, würde zu einer unzureichenden Entwicklung der neuronalen Verbindungen und Netzwerke führen", fügt die Forscherin hinzu.

Neue therapeutische Behandlungen finden

Das Team identifizierte auch wichtige Veränderungen bei den Neurotransmittern, die am Verhalten beteiligt sind, wie Dopamin und Serotonin. "Bei der Verabreichung von Medikamenten, die sich auf diese Neurotransmissionssysteme auswirken, werden die Verhaltensänderungen wiederhergestellt und ähneln denen von normalen Fischen. Dank dieser Studie konnten wir die Mechanismen verstehen, durch die dieses Gen Veränderungen hervorruft und wie dieses Gen zu Autismus, einer neurologischen Entwicklungsstörung, beiträgt", erklärt die Forscherin Noèlia Fernàndez-Castillo.

Insbesondere die Verwendung von zwei Medikamenten, die die Neurotransmission modulieren - Fluoxetin und Quinpirole - kann die Veränderungen im Sozialverhalten der mutierten Fische verringern. "Das ist eine gute Nachricht, denn Fluoxetin wird beim Menschen bereits zur Behandlung anderer Krankheiten wie Depressionen und sogar einiger Autismus-Symptome, wie z. B. repetitive Verhaltensweisen, eingesetzt", so Cormand.

Das Gen, das auf dem Chromosom 19 des Zebrafisches liegt, wird im Gehirn während der Embryonalentwicklung (Neurogenese, neuronale Differenzierung usw.) exprimiert. Bei erwachsenen Individuen ist seine Expression jedoch auf bestimmte Bereiche des Gehirns beschränkt, insbesondere auf die Purkinje-Zellen, eine Art von Neuronen im Kleinhirn, die bei Menschen mit Autismus in Anzahl und Größe reduziert sind. "Bei Mäusen haben wir beobachtet, dass autistische Züge auftreten, wenn diese Zellen nicht voll funktionsfähig sind. Die Ergebnisse deuten also in die gleiche Richtung", so Bru Cormand.

Im Bereich der klinischen Forschung fügt die neue Studie den Dutzenden und Hunderten von Genen, die mit der Autismus-Spektrum-Störung in Verbindung stehen, ein neues Gen hinzu. "Obwohl wir wissen, dass es sich um eine Pathologie mit einem starken genetischen Anteil handelt, der über 80 % beträgt, benötigen wir weitere Studien, um die genetische Landschaft, d. h. alle verantwortlichen Gene, zu definieren. Wenn diese Landschaft vollständig ist, können wir an genetisch basierten Diagnoseinstrumenten arbeiten, um die klinische Diagnose zu vervollständigen", sagt Cormand.

Zebrafisch: Unterschiede zwischen Männchen und Weibchen

In der Studie wurden ausgeprägte Unterschiede im Sozialverhalten von Weibchen mit YWHAZ-Gen-Defekt im Vergleich zu Weibchen aus Kontrollgruppen festgestellt. Vergleicht man jedoch die Ergebnisse von Männchen mit ähnlichem Defekt mit denen der Kontrollgruppen, so waren diese Unterschiede nicht so signifikant.

"Obwohl die experimentellen Studien mit dem Zebrafischmodell dazu neigen, beide Geschlechter gemischt zu verwenden, zeigt diese Studie, wie wichtig es ist, das Geschlecht des Tieres zu berücksichtigen. Bei Tierversuchen ist die Durchführung von Studien an beiden Geschlechtern entscheidend: Bis vor kurzem wurden Studien - vor allem an Ratten und Mäusen - nicht an weiblichen Tieren durchgeführt, und mögliche geschlechtsspezifische Unterschiede wurden nicht bewertet", betont Fernàndez-Castillo.

Glücklicherweise", so Fernàndez-Castillo weiter, "tragen heutzutage Maßnahmen, die die Geschlechterperspektive einbeziehen, dazu bei, diese Praktiken zu ändern, und ermöglichen es uns so, ein breiteres Wissen zu generieren, das auf die klinische Praxis bei Männern und Frauen übertragbar ist.

Innovative Techniken zur Untersuchung der Genetik des Autismus

Die Anwendung innovativer Techniken in Kombination mit In-vivo-Überwachungstechniken der neuronalen Aktivität ist der Schlüssel zum besseren Verständnis der Mechanismen, die bei Autismus eine Rolle spielen. In diesem Zusammenhang wurde die neuronale Aktivität dank einer Zusammenarbeit mit dem Institut für Photonische Wissenschaften (ICFO) mit Hilfe eines hochauflösenden Mikroskops untersucht.

"Dank der CRISPR-Technik ist das Gen-Editing möglich, und man kann relativ schnell und einfach gen-defiziente Fische erhalten. Die neue Technik der Ganzhirnbildgebung ermöglicht es uns, die Aktivität aller Neuronen im Gehirn einzeln in vivo zu untersuchen - was mit anderen Techniken oder Tiermodellen nicht möglich ist - und unser Wissen über die neuronalen Schaltkreise während der Entwicklung und ihre Beeinträchtigung bei psychiatrischen Störungen zu verbessern", so das Forscherteam.

Aus evolutionärer Sicht haben die Analysen unter der Leitung von UB-Professor Jordi Garcia-Fernàndez bestätigt, dass das ywhaz-Gen im Zebrafisch das orthologe Gen des YWHAZ-Gens im Menschen ist (d. h. sie haben einen gemeinsamen Vorfahren und sind durch einen Speziationsprozess auseinandergegangen). Die Tatsache, dass dieses Gen im Genom der Teleosteer - der Gruppe, zu der der Zebrafisch gehört - nicht dupliziert wurde, hat es ermöglicht, den Mangel an Ywhaz im Zebrafisch als Modell zu verwenden, um die Funktion von Ywhaz und seine Beteiligung an der Neuroentwicklung zu untersuchen.

Die Studie wurde vom spanischen Ministerium für Wissenschaft, Innovation und Hochschulen und von Horizont 2020 (H2020), dem Rahmenprogramm für Forschung und Innovation der Europäischen Union für den Zeitraum 2014-2020, finanziert.

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