05.10.2021 - University of Virginia

Wissenschaftler entdecken 14 Gene, die Fettleibigkeit verursachen

Ergebnisse könnten übermäßiges Essen von schädlichen Auswirkungen auf die Gesundheit entkoppeln

Vielversprechende Neuigkeiten bei den Bemühungen um die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Fettleibigkeit: Wissenschaftler der University of Virginia haben 14 Gene identifiziert, die eine Gewichtszunahme verursachen können, und drei, die eine solche verhindern können. Die Ergebnisse ebnen den Weg für Behandlungen zur Bekämpfung eines Gesundheitsproblems, das mehr als 40% der amerikanischen Erwachsenen betrifft.

"Wir kennen Hunderte von Genvarianten, die mit größerer Wahrscheinlichkeit bei Personen auftreten, die an Fettleibigkeit und anderen Krankheiten leiden. Aber 'wahrscheinlicher aufzutreten' bedeutet nicht, dass sie die Krankheit verursachen. Diese Ungewissheit ist ein großes Hindernis für die Nutzung der Populationsgenomik zur Identifizierung von Zielen für die Behandlung oder Heilung von Fettleibigkeit. Um dieses Hindernis zu überwinden, haben wir eine automatisierte Pipeline entwickelt, mit der wir Hunderte von Genen gleichzeitig auf eine kausale Rolle bei Fettleibigkeit testen können. Unsere erste Versuchsreihe hat mehr als ein Dutzend Gene aufgedeckt, die Fettleibigkeit verursachen, und drei Gene, die Fettleibigkeit verhindern", so Eyleen O'Rourke vom College of Arts & Sciences der UVA, dem Department of Cell Biology der School of Medicine und dem Robert M. Berne Cardiovascular Research Center. "Wir gehen davon aus, dass unser Ansatz und die neuen Gene, die wir aufgedeckt haben, die Entwicklung von Behandlungen zur Verringerung der Belastung durch Fettleibigkeit beschleunigen werden."

Fettleibigkeit und unsere Gene

Die neuen Forschungsergebnisse von O'Rourke tragen dazu bei, die komplexen Zusammenhänge zwischen Fettleibigkeit, Ernährung und unserer DNA zu erhellen. Fettleibigkeit hat sich zu einer Epidemie entwickelt, die zum großen Teil auf eine kalorienreiche Ernährung mit viel Zucker und Maissirup mit hohem Fruktosegehalt zurückzuführen ist. Auch der zunehmend sitzende Lebensstil spielt eine große Rolle. Aber auch unsere Gene spielen eine wichtige Rolle, denn sie regulieren die Fettspeicherung und beeinflussen, wie gut unser Körper Nahrung als Brennstoff verbrennt. Wenn wir also die Gene identifizieren können, die überschüssige Nahrung in Fett umwandeln, könnten wir versuchen, sie mit Medikamenten zu inaktivieren und übermäßiges Essen von Fettleibigkeit zu entkoppeln.

Genomiker haben Hunderte von Genen identifiziert, die mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht werden - das heißt, die Gene sind bei fettleibigen Menschen mehr oder weniger stark ausgeprägt als bei Menschen mit gesundem Gewicht. Die Herausforderung besteht darin, festzustellen, welche Gene eine kausale Rolle spielen, indem sie die Gewichtszunahme direkt fördern oder verhindern helfen. Um die Spreu vom Weizen zu trennen, wendeten sich O'Rourke und ihr Team den bescheidenen Würmern, bekannt als C. elegans, zu. Diese winzigen Würmer leben gerne in verrottender Vegetation und ernähren sich von Mikroben. Allerdings teilen sie mehr als 70 % unserer Gene, und wie Menschen werden sie fettleibig, wenn sie übermäßig viel Zucker erhalten.

Die Würmer haben der Wissenschaft großen Nutzen gebracht. Sie wurden verwendet, um zu entschlüsseln, wie gängige Medikamente, darunter das Antidepressivum Prozac und der Blutzucker stabilisierende Wirkstoff Metformin, wirken. Noch beeindruckender ist, dass in den letzten 20 Jahren drei Nobelpreise für die Entdeckung von zellulären Prozessen verliehen wurden, die zuerst in Würmern beobachtet wurden und sich dann als entscheidend für Krankheiten wie Krebs und Neurodegeneration erwiesen. Sie waren auch von grundlegender Bedeutung für die Entwicklung von Therapeutika auf der Grundlage der RNA-Technologie.

In einer neuen Arbeit, die soeben in der Fachzeitschrift PLOS Genetics veröffentlicht wurde, nutzten O'Rourke und ihre Mitarbeiter die Würmer, um 293 Gene zu untersuchen, die bei Menschen mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht werden, mit dem Ziel, herauszufinden, welche der Gene tatsächlich Fettleibigkeit verursachen oder verhindern. Zu diesem Zweck entwickelten sie ein Wurmmodell für Fettleibigkeit, wobei sie einige Würmer mit normaler und andere mit fructosereicher Nahrung fütterten.

Anhand dieses Fettleibigkeitsmodells und mit Hilfe von Automatisierung und überwachtem maschinellem Lernen konnten sie 14 Gene identifizieren, die Fettleibigkeit verursachen, und drei, die sie verhindern. Verblüffenderweise fanden sie heraus, dass die Blockierung der Wirkung der drei Gene, die die Würmer daran hinderten, fettleibig zu werden, auch dazu führte, dass sie länger lebten und eine bessere neurologische Funktion aufwiesen. Dies sind genau die Art von Vorteilen, die sich die Entwickler von Medikamenten gegen Fettleibigkeit erhoffen.

Natürlich muss noch mehr Arbeit geleistet werden. Aber die Forscher sagen, dass die Indikatoren ermutigend sind. Die Blockierung der Wirkung eines der Gene bei Labormäusen verhinderte beispielsweise eine Gewichtszunahme, verbesserte die Insulinempfindlichkeit und senkte den Blutzuckerspiegel. Diese Ergebnisse (und die Tatsache, dass die untersuchten Gene ausgewählt wurden, weil sie beim Menschen mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht werden) lassen darauf schließen, dass die Ergebnisse auch beim Menschen zutreffen werden, so die Forscher.

"Therapien gegen Fettleibigkeit werden dringend benötigt, um die Belastung der Patienten und des Gesundheitssystems durch Fettleibigkeit zu verringern", so O'Rourke. "Unsere Kombination von menschlicher Genomik mit Kausalitätsprüfungen an Modelltieren verspricht, Ziele gegen Fettleibigkeit zu finden, die aufgrund ihrer erwarteten höheren Wirksamkeit und geringeren Nebenwirkungen in klinischen Versuchen erfolgreicher sein werden.

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