17.11.2020 - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo

Zwei entzündungshemmende Verbindungen, die nachweislich in der Lage sind, die Genesung von COVID-19 zu beschleunigen

Monoklonale Antikörper und experimentelles Medikament, das Patienten verabreicht wurde, förderten die rasche Verbesserung der Atemfunktion bei Patienten in schwerem Zustand

Zwei unabhängige klinische Studien - eine von Forschern des Center for Cell-Based Therapy (CTC) in Ribeirão Preto, Bundesstaat São Paulo (Brasilien), über den monoklonalen Antikörper Eculizumab und die andere von Wissenschaftlern der University of Pennsylvania in Philadelphia (USA) über ein experimentelles Medikament namens AMY-101 - beobachteten eine signifikante entzündungshemmende Wirkung, die zu einer schnelleren Genesung von schweren COVID-19-Patienten beitrug. Die Ergebnisse der beiden Studien, in denen das therapeutische Potenzial der Substanzen verglichen wurde, sind in einem Artikel in der Zeitschrift Clinical Immunology veröffentlicht.

Die beiden Medikamente wurden getrennt verabreicht. Der monoklonale Antikörper, der routinemässig zur Behandlung von Blutkrankheiten eingesetzt wird, wurde an Patienten des Lehrkrankenhauses ("Hospital das Clínicas") der medizinischen Fakultät der Universität São Paulo in Ribeirão (FMRP-USP) getestet. AMY-101, ein vom US-Pharmaunternehmen Amynda entwickelter Medikamentenkandidat, wurde an Patienten in einem Krankenhaus in Mailand, Italien, verabreicht. Beide brachten viel versprechende Ergebnisse, aber da AMY-101 billiger ist und in der klinischen Studie besser abschneidet, planen die beiden Forschungsgruppen, es an einer größeren Zahl von Patienten in Brasilien zu testen.

"Beide Substanzen verursachten eine robuste entzündungshemmende Reaktion, die in einer ziemlich schnellen Erholung der Atemfunktion bei den Patienten gipfelte", sagte Rodrigo Calado, der die Studie bei FMRP-USP leitete, gegenüber Agência FAPESP. Calado ist dem CTC angeschlossen, einem von der FAPESP finanzierten Forschungs-, Innovations- und Verbreitungszentrum (RIDC), das im Blutzentrum der FMRP-USP angesiedelt ist.

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass der therapeutische Nutzen von Eculizumab und AMY-101 auf die Hemmung einer Blutstromkaskade von Proteinen zurückzuführen ist, die an der Immunantwort beteiligt sind und als Komplementsystem bekannt sind.

Eine anhaltende dysregulierte Komplementaktivierung löst die verschlimmerte Entzündungsreaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion aus, die durch einen systemischen Anstieg proinflammatorischer Zytokine gekennzeichnet ist und oft als "Zytokinsturm" bezeichnet wird.

Da das Komplementsystem nicht in der Lage ist, die Infektion von Zellen durch das Virus zu verhindern, gerät es in eine Spirale ausufernder kontinuierlicher Aktivierung, die zu einer massiven Infiltration von Monozyten und Neutrophilen in die infizierten Gewebe führt. Dieser Prozess kann zu entzündlichen Schäden an den Wänden der Blutgefässe, die lebenswichtige Organe umgeben, sowie zu disseminierten mikrovaskulären Verletzungen und Thrombosen führen, die möglicherweise in einem multiplen Organversagen gipfeln.

"Frühere Studien hatten gezeigt, dass der Einsatz von Komplementhemmern eine vielversprechende therapeutische Strategie zur Linderung der Thromboinflammation bei COVID-19-Patienten ist, und es gab Berichte über Fälle mit positiven Ergebnissen", sagte Calado. "Bisher hatte jedoch noch niemand die Wirkung aufgeklärt oder die Wirksamkeit von Medikamenten bewertet, die bereits zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die durch Komplementveränderungen verursacht werden, wie z.B. Eculizumab, oder Medikamentenkandidaten mit dieser Funktion wie AMY-101".

Um die Lücke zu füllen, führten die Forscher zwei klinische Studien durch, in denen sie die biologische Wirksamkeit von Eculizumab mit der des synthetischen Peptids AMY-101 in unabhängigen kleinen Gruppen schwerer COVID-19-Patienten verglichen.

Zehn Patienten im Alter zwischen 18 und 80 Jahren befanden sich im Hospital das Clínicas von FMRP-USP in Behandlung. Während ihres Krankenhausaufenthaltes erhielten sie einmal wöchentlich 900 mg Eculizumab, das das Komplementprotein C5 hemmt. Drei Patienten, die in Mailand, Italien, stationär behandelt wurden, erhielten ebenfalls einmal wöchentlich 5 mg AMY-101, das zur Hemmung des Komplementproteins C3 entwickelt wurde. Diese beiden Proteine führen die wichtigsten Aktivitäten im Komplementsystem aus.

Die klinischen Reaktionen der Patienten zeigten, dass Eculizumab und AMY-101 einen robusten entzündungshemmenden Prozess, einen starken Rückgang der Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP) und des Interleukin-6 (IL-6) sowie eine deutliche Verbesserung der Lungenfunktion auslösten.

Die Hemmung von C3 durch AMY-101 ermöglichte eine breitere therapeutische Kontrolle, eine stärkere Erholung der Lymphozyten, einen ausgeprägten Rückgang der Neutrophilenzahl und eine robustere Abschwächung der Thromboinflammation, die durch die verschärfte Reaktion auf die Virusinfektion ausgelöst wurde.

"Die Ergebnisse der klinischen Studien zeigten, dass hemmende Komponenten des Komplementsystems die Entzündung stark reduzieren", sagte Calado.

Neue klinische Studie

Angesichts der vielversprechenden Ergebnisse der beiden klinischen Studien planen die Forscher von CTC und UPenn nun die Durchführung einer Phase-3-Studie mit mehr als 100 schweren COVID-19-Patienten, denen nur AMY-101 verabreicht werden soll, um die Wirksamkeit des Medikaments in einem breiteren Rahmen zu beurteilen.

Die Studie wird am Hospital das Clínicas des FMRP-USP durchgeführt und wird wahrscheinlich andere Forschungseinrichtungen in Brasilien einbeziehen. "Einer der Vorteile von AMY-101 sind die niedrigen Kosten. Es ist viel preiswerter als Eculizumab", sagte Calado.

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