29.07.2019 - The Rockefeller University

Durch die Erforschung der genetischen "Dunklen Materie" gewinnen Forscher neue Erkenntnisse über Autismus und Schlaganfall.

Mit ihrer eleganten Doppelhelix und ihrer voluminösen genetischen Schrift ist die DNA zum Liebling der Nukleinsäuren geworden. Doch es ist nicht alles mächtig. Damit die DNA ihr Potenzial ausschöpfen kann - damit aus den Genen Proteine werden - muss sie zunächst in RNA umgeschrieben werden, ein empfindliches Molekül, das einer intensiven Pflege und Betreuung bedarf.

"Die Genexpression ist viel komplizierter, als einen Schalter einzuschalten", sagt Robert B. Darnell, der Robert und Harriet Heilbrunn Professor. "Es gibt eine ganze Schicht von Regulation, die sowohl die Qualität als auch die Quantität eines Proteins verändert, das aus einem Gen hergestellt wird. Und vieles davon geschieht auf der Ebene der RNA."

Im Gehirn ist die Arbeit der RNA als Gen-Tuner entscheidend, um sicherzustellen, dass die richtigen Proteine zur richtigen Zeit hergestellt werden; und wenn dieser Prozess schief geht, können die Folgen ernst sein. Darnells Labor hat kürzlich herausgefunden, dass die Reaktion des Gehirns auf einen Schlaganfall von der genauen Regulation eines Subtyps der RNA abhängt; und sie haben auch gelernt, dass Mutationen, die die Genregulation beeinflussen, einigen Fällen von Autismus-Spektrumstörungen zugrunde liegen.

Der kleine Helfer des Genoms

Während die DNA im Zellkern stecken bleibt, ist die RNA relativ mobil. Im Gehirn finden sich so genannte Messenger-RNAs an den Verbindungen zwischen Neuronen, den so genannten Synapsen, wo sie in Proteine übersetzt werden, die die Signalübertragung im Gehirn beeinflussen. Dieser Prozess wird durch eine weitere Klasse von RNAs, die sogenannten miroRNAs, reguliert, die als Reaktion auf dynamische Veränderungen im Gehirn die Proteinproduktion schnell fördern oder unterdrücken können.

In einem kürzlich in Cell Reports beschriebenen Experiment verfolgten Darnell und seine Kollegen die microRNA-Aktivität im Maushirn nach einem simulierten Schlaganfall. Mit einer Technik namens Crosslinking Immunpräzipitation, kurz CLIP, fanden sie heraus, dass ein Schlaganfall eine dramatische Reduktion einer Teilmenge von microRNAs, den sogenannten miR-29s, bewirkt. Typischerweise begrenzen diese Moleküle die Produktion von zwei Proteinen namens GLT-1 und Aquaporin; und wenn die miR-29-Werte fallen, fanden die Forscher heraus, dass diese Proteine in höheren als gewöhnlichen Mengen produziert werden.

GLT-1 ist verantwortlich für die Beseitigung von extra Glutamat, einer Chemikalie, die während des Schlaganfalls im Überfluss produziert wird und dem Gehirn schaden kann, wenn sie nicht kontrolliert wird. Ein Anstieg in der Produktion dieses Proteins scheint daher die mit Schlaganfällen verbundenen Hirnschäden zu mildern. Erhöhtes Aquaporin hingegen verschlimmert die Gewebeschwellung und bedroht ein bereits intaktes Gehirn weiter. Kurz gesagt, ein Rückgang der miR-29s scheint gleichzeitig die Schlaganfallerholung zu unterstützen und zu behindern. Die gute Nachricht ist, dass ein besseres Verständnis der Funktionsweise dieser beiden Prozesse die Entwicklung neuer und sehr präziser medizinischer Instrumente leiten könnte.

"Diese Forschung deutet auf potenzielle Angriffspunkte für Medikamente zur Behandlung von Schlaganfällen hin", sagt Darnell. "Indem Sie künstlich mehr GLT-1 mRNA mit einem Medikament induzieren, könnten Sie zum Beispiel die Menge an Glutamat regulieren, die in die Luft gesaugt wird, und den Schaden im Gehirn reduzieren."

Verdeckte Mutationen

Um zu verstehen, was die Krankheit eines Menschen verursacht, suchen Forscher oft nach Mutationen in Genen - auch bekannt als die "kodierenden" Regionen der DNA -, die zur Produktion von dysfunktionalen Proteinen führen. Diese allgemeine Strategie funktioniert jedoch nur bei Krankheiten, die in Familien auftreten und von spezifischen Proteinunregelmäßigkeiten getrieben werden, was bei einigen komplexen Erkrankungen nicht der Fall ist. Obwohl Studien beispielsweise viele verschiedene kodierende Mutationen identifiziert haben, die zur Entwicklung von Autismus-Spektrumstörung (ASD) und Epilepsie beitragen, machen diese Mutationen zusammen nur etwa ein Viertel bis ein Drittel der Fälle aus.

Forscher beginnen daher, nach Unregelmäßigkeiten in den nicht kodierenden Abschnitten der DNA zu suchen - Regionen, die nicht direkt für Proteine kodieren, sondern RNA bilden, deren Aufgabe es ist, Gene zu regulieren. Einst als "Junk-DNA" bezeichnet, sind diese Regionen heute dafür bekannt, dass sie entscheidend dafür sind, welche Proteine eine Zelle herstellt, wann und in welchen Mengen sie sie herstellt. Und laut Darnell kann die Analyse nichtcodierender DNA besonders nützlich sein, um Krankheiten zu verstehen, die sich nicht an herkömmliche Vererbungsmuster halten.

"Einige Krankheiten haben eine genetische Komponente, aber sie kommen nicht mit einfachen Stammbäumen, in denen man die Wahrscheinlichkeit vorhersagen kann, dass ein Kind eine Krankheit hat, die auf der genetischen Ausstattung der Eltern basiert", sagt Darnell. "Also braucht man einen anderen Ansatz, um herauszufinden, welche Arten von Mutationen der Krankheit zugrunde liegen."

Um nicht-kodierende Mutationen im Zusammenhang mit ASD zu finden, entwickelten Darnell und seine Kollegen eine neue Sichtweise auf den Stammbaum. Mit Hilfe einer großen genetischen Datenbank analysierten sie zunächst die DNA von 1.790 "Mikrofamilien", die jeweils aus einer Mutter, einem Vater, einem Kind mit ASD und einem Kind ohne ASD bestehen. Sie wendeten dann einen maschinellen Lernalgorithmus an, der zusammen mit Kollegen in Princeton entwickelt wurde, um festzustellen, wie sich Kinder mit der Erkrankung genetisch von den übrigen Familienmitgliedern, die von der Erkrankung nicht betroffen waren, unterscheiden.

Beschrieben in Nature Genetics, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass durch die Analyse nicht kodierender Mutationen, Forscher in der Lage sein könnten, nicht nur ASD, sondern auch eine Vielzahl von Zuständen besser zu verstehen, die von neurologischen Störungen bis hin zu Herzerkrankungen reichen.

"Nicht-kodierende DNA macht über 98 Prozent des Genoms aus, und sie ist weitgehend unerforscht", sagt Darnell. "Wir zeigen, dass diese genetische Dunkle Substanz unser Verständnis von Krankheiten erweitern kann, die kodierende Mutationen nicht erklären können."

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