Descoberto o mecanismo chave para a doença de Alzheimer
Investigadores identificam complexo proteico neurotóxico
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Um mecanismo molecular que contribui significativamente para a progressão da doença de Alzheimer foi descoberto por uma equipa de investigação liderada pelo neurobiólogo Prof. Dr. Hilmar Bading da Universidade de Heidelberg. Dr. Hilmar Bading da Universidade de Heidelberg. Em experiências conjuntas com investigadores da Universidade de Shandong (China), a equipa, utilizando um modelo de ratinho com doença de Alzheimer, demonstrou que um complexo neurotóxico proteína-proteína é responsável pela morte das células nervosas do cérebro e pelo declínio cognitivo daí resultante. Segundo os cientistas, esta descoberta abre novas perspectivas para o desenvolvimento de tratamentos eficazes.
O complexo proteína-proteína, conhecido de estudos anteriores, é constituído pelo recetor NMDA e pelo canal iónico TRPM4. Os receptores NMDA, que participam na transmissão de sinais entre as células nervosas, encontram-se à superfície das células e estão presentes tanto nas sinapses como fora destes pontos de contacto entre as células nervosas. São activados por um mensageiro bioquímico, o neurotransmissor glutamato. Embora a ativação dos receptores NMDA sinápticos no cérebro seja fundamental para a sobrevivência das células nervosas e para a preservação das capacidades cognitivas, o TRPM4 confere aos receptores NMDA extra-sinápticos propriedades tóxicas. Em conjunto, formam um "complexo de morte" que pode provocar danos e a morte das células nervosas, explica Hilmar Bading, que dirige o Instituto de Neurobiologia do Centro Interdisciplinar de Neurociências (IZN) da Universidade de Heidelberg.
O complexo neurotóxico NMDAR/TRPM4 está presente em níveis muito mais elevados nos ratos com doença de Alzheimer do que nos animais saudáveis, segundo a investigação. Bading e a sua equipa no IZN, a equipa internacional de investigação demonstrou que o complexo NMDAR/TRPM4 desempenha um papel fundamental na progressão do declínio cognitivo. Em experiências realizadas num modelo de ratinho, conseguiram quebrar o complexo proteína-proteína mortal utilizando esta molécula neuroprotectora. O FP802 liga-se à superfície de contacto denominada "TwinF", através da qual o TRPM4 interage com os receptores NMDA, bloqueando assim a interação física entre as duas proteínas e dissolvendo o complexo.
"Nos ratinhos com doença de Alzheimer tratados com a molécula, a progressão da doença foi nitidamente retardada", afirma o Dr. Jing Yan, investigador da equipa do Prof. Bading que trabalha agora na FundaMental Pharma, uma filial biotecnológica do Instituto de Neurobiologia do IZN. As alterações celulares típicas da doença de Alzheimer - incluindo a perda de sinapses e os danos estruturais e funcionais nas mitocôndrias, os centros de energia da célula - desenvolveram-se apenas de forma limitada ou não se desenvolveram de todo, referem os cientistas. As capacidades cognitivas, como a aprendizagem e a memória, mantiveram-se em grande parte preservadas. Além disso, a formação caraterística de depósitos de beta-amiloide no cérebro foi significativamente reduzida.
De acordo com o Prof. Bading, esta abordagem difere fundamentalmente das estratégias de tratamento anteriores para a doença de Alzheimer. "Em vez de visar a formação ou remoção de amiloide do cérebro, estamos a bloquear um mecanismo celular a jusante, o complexo NMDAR/TRPM4, que pode causar a morte de células nervosas e - num ciclo de feedback promotor da doença - promove a formação de depósitos de amiloide", afirma o neurobiólogo de Heidelberg. Em estudos anteriores, a equipa foi capaz de demonstrar efeitos neuroprotectores comparáveis do inibidor da interface TwinF FP802 em modelos de doença para a esclerose lateral amiotrófica (ELA), na qual o complexo NMDAR/TRPM4 também desempenha um papel importante.
Os investigadores acreditam, por isso, ter encontrado no novo inibidor um princípio farmacológico potencialmente amplamente aplicável que poderia retardar ou mesmo parar a progressão de doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a ELA. Bading refere, no entanto, que uma aplicação clínica prospetiva ainda está muito longe. "Os resultados anteriores são bastante promissores no contexto pré-clínico, mas é necessário um desenvolvimento farmacológico abrangente, experiências toxicológicas e estudos clínicos para concretizar uma possível aplicação em seres humanos", sublinha o cientista. Em estreita colaboração com a FundaMental Pharma, a molécula neuroprotectora FP802 deverá ser optimizada para este fim nos próximos anos.
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