Descubierto un mecanismo clave de la enfermedad de Alzheimer
Los investigadores identifican un complejo proteínico neurotóxico
Un equipo de investigación dirigido por el neurobiólogo Prof. Dr. Hilmar Bading, de la Universidad de Heidelberg, ha descubierto un mecanismo molecular que contribuye significativamente a la progresión de la enfermedad de Alzheimer. En experimentos conjuntos con investigadores de la Universidad de Shandong (China), el equipo, utilizando un modelo de ratón con Alzheimer, demostró que un complejo proteínico neurotóxico es responsable de la muerte de las células nerviosas del cerebro y del consiguiente deterioro cognitivo. Según los científicos, este hallazgo abre nuevas perspectivas para el desarrollo de tratamientos eficaces.
El complejo proteína-proteína, conocido por estudios anteriores, está formado por el receptor NMDA y el canal iónico TRPM4. Los receptores NMDA, que intervienen en la transmisión de señales entre células nerviosas, se encuentran en la superficie de las células y están presentes tanto en las sinapsis como fuera de estos puntos de contacto entre células nerviosas. Son activados por un mensajero bioquímico, el neurotransmisor glutamato. Mientras que la activación de los receptores NMDA sinápticos en el cerebro es fundamental para la supervivencia de las células nerviosas, así como para la conservación de las capacidades cognitivas, el TRPM4 confiere a los receptores NMDA extrasinápticos propiedades tóxicas. Juntos forman un "complejo de muerte" que puede provocar daños y la muerte de las células nerviosas, explica Hilmar Bading, director del Instituto de Neurobiología del Centro Interdisciplinario de Neurociencias (IZN) de la Universidad de Heidelberg.
El complejo neurotóxico NMDAR/TRPM4 está presente en niveles mucho más altos en ratones con Alzheimer que en animales sanos, según muestra la investigación. Utilizando el novedoso compuesto farmacéutico FP802, un "inhibidor de la interfaz TwinF" descubierto en estudios anteriores por el Prof. Bading y su equipo del IZN, el equipo internacional de investigación demostró que el complejo NMDAR/TRPM4 desempeña un papel clave en la progresión del deterioro cognitivo. En experimentos con un modelo de ratón, lograron romper el complejo proteínico mortal utilizando esta molécula neuroprotectora. El FP802 se une a la denominada superficie de contacto "TwinF" a través de la cual el TRPM4 interactúa con los receptores NMDA, bloqueando así la interacción física entre las dos proteínas y disolviendo el complejo.
"En los ratones con Alzheimer tratados con la molécula, la progresión de la enfermedad se ralentizó notablemente", afirma el Dr. Jing Yan, investigador del equipo del Prof. Bading que ahora trabaja en FundaMental Pharma, una rama biotecnológica del Instituto de Neurobiología del IZN. Según los científicos, los cambios celulares típicos de la enfermedad de Alzheimer, como la pérdida de sinapsis y el daño estructural y funcional de las mitocondrias, las centrales energéticas de la célula, sólo se desarrollaron de forma limitada o no se desarrollaron en absoluto. Las capacidades cognitivas, como el aprendizaje y la memoria, se conservaron en gran medida. Además, se redujo significativamente la formación característica de depósitos de beta-amiloide en el cerebro.
Según el profesor Bading, este enfoque difiere fundamentalmente de las anteriores estrategias de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. "En lugar de centrarnos en la formación o eliminación de amiloide del cerebro, estamos bloqueando un mecanismo celular posterior, el complejo NMDAR/TRPM4, que puede causar la muerte de células nerviosas y -en un bucle de retroalimentación que favorece la enfermedad- promueve la formación de depósitos de amiloide", afirma el neurobiólogo de Heidelberg. En estudios anteriores, el equipo pudo demostrar efectos neuroprotectores comparables del inhibidor de la interfaz TwinF FP802 en modelos de enfermedad de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), en la que también interviene el complejo NMDAR/TRPM4.
Por tanto, los investigadores creen haber encontrado en el novedoso inhibidor un principio farmacológico potencialmente aplicable a gran escala que podría ralentizar o incluso detener la progresión de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la ELA. El Prof. Bading señala, no obstante, que aún queda mucho para una aplicación clínica prospectiva. "Los resultados anteriores son bastante prometedores en el contexto preclínico, pero se necesita un desarrollo farmacológico exhaustivo, experimentos toxicológicos y estudios clínicos para hacer realidad una posible aplicación en humanos", subraya el científico. En estrecha colaboración con FundaMental Pharma, la molécula neuroprotectora FP802 se optimizará para ello en los próximos años.
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