Découverte d'un mécanisme clé de la maladie d'Alzheimer
Des chercheurs identifient un complexe de protéines neurotoxiques
Un mécanisme moléculaire qui contribue de manière significative à la progression de la maladie d'Alzheimer a été découvert par une équipe de recherche dirigée par le professeur Hilmar Bading, neurobiologiste à l'université de Heidelberg. Lors d'expériences menées conjointement avec des chercheurs de l'université de Shandong (Chine), l'équipe a démontré, à l'aide d'un modèle de souris atteinte de la maladie d'Alzheimer, qu'un complexe protéine-protéine neurotoxique est responsable de la mort des cellules nerveuses du cerveau et du déclin cognitif qui en découle. Selon les scientifiques, cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de traitements efficaces.
Le complexe protéine-protéine, connu grâce à des études antérieures, se compose du récepteur NMDA et du canal ionique TRPM4. Les récepteurs NMDA, qui participent à la transmission des signaux entre les cellules nerveuses, se trouvent à la surface des cellules et sont présents à la fois dans les synapses et en dehors de ces points de contact entre les cellules nerveuses. Ils sont activés par un messager biochimique, le neurotransmetteur glutamate. Alors que l'activation des récepteurs synaptiques NMDA dans le cerveau est essentielle à la survie des cellules nerveuses et à la préservation des capacités cognitives, TRPM4 confère aux récepteurs extrasynaptiques NMDA des propriétés toxiques. Ensemble, ils forment un "complexe de mort" qui peut entraîner des dommages et la mort des cellules nerveuses, explique Hilmar Bading, qui dirige l'Institut de neurobiologie du Centre interdisciplinaire de neurosciences (IZN) de l'Université de Heidelberg.
Le complexe neurotoxique NMDAR/TRPM4 est présent à des niveaux beaucoup plus élevés chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer que chez les animaux sains, comme le montrent les travaux de recherche. En utilisant le nouveau composé pharmaceutique FP802, un "inhibiteur de l'interface TwinF" découvert dans des études antérieures par le professeur Bading et son équipe à l'IZN, l'équipe de recherche internationale a démontré que le complexe NMDAR/TRPM4 joue un rôle clé dans la progression du déclin cognitif. Lors d'expériences sur un modèle de souris, ils ont réussi à briser le complexe protéine-protéine mortel à l'aide de cette molécule neuroprotectrice. Le FP802 se lie à la surface de contact dite "TwinF" par laquelle TRPM4 interagit avec les récepteurs NMDA, bloquant ainsi l'interaction physique entre les deux protéines et dissolvant le complexe.
"Chez les souris Alzheimer traitées avec la molécule, la progression de la maladie a été nettement ralentie", déclare le Dr Jing Yan, un chercheur de l'équipe du professeur Bading qui travaille maintenant à FundaMental Pharma, une branche biotechnologique de l'Institut de neurobiologie de l'IZN. Les changements cellulaires typiques de la maladie d'Alzheimer - notamment la perte de synapses et les dommages structurels et fonctionnels des mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule - ne se sont développés que dans une mesure limitée ou pas du tout, rapportent les scientifiques. Les capacités cognitives telles que l'apprentissage et la mémoire ont été largement préservées. En outre, la formation caractéristique de dépôts de bêta-amyloïde dans le cerveau a été considérablement réduite.
Selon le professeur Bading, cette approche diffère fondamentalement des stratégies de traitement antérieures de la maladie d'Alzheimer. "Au lieu de cibler la formation ou l'élimination de l'amyloïde dans le cerveau, nous bloquons un mécanisme cellulaire en aval, le complexe NMDAR/TRPM4, qui peut entraîner la mort des cellules nerveuses et, dans une boucle de rétroaction favorisant la maladie, promouvoir la formation de dépôts amyloïdes", déclare le neurobiologiste de Heidelberg. Dans des études antérieures, l'équipe a pu démontrer des effets neuroprotecteurs comparables de l'inhibiteur de l'interface TwinF FP802 dans des modèles de sclérose latérale amyotrophique (SLA), dans lesquels le complexe NMDAR/TRPM4 joue également un rôle.
Les chercheurs pensent donc avoir trouvé dans ce nouvel inhibiteur un principe pharmacologique potentiellement applicable à grande échelle, qui pourrait ralentir ou même arrêter la progression de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la SLA. Le professeur Bading signale toutefois que l'on est encore loin d'une application clinique prospective. "Les résultats précédents sont très prometteurs dans le contexte préclinique, mais un développement pharmacologique complet, des expériences toxicologiques et des études cliniques sont nécessaires pour réaliser une application possible chez l'homme", souligne le scientifique. En étroite collaboration avec FundaMental Pharma, la molécule neuroprotectrice FP802 sera optimisée à cette fin dans les années à venir.
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