Avez-vous entendu parler de l'oreille fabriquée en laboratoire ?

Depuis plus de 30 ans, les chercheurs cherchent à produire une oreille en laboratoire à partir du matériel cellulaire vivant d'un patient. En 2016, Marcy Zenobi-Wong, professeure à l'ETH, et son équipe ont fait parler d'eux en créant une oreille à l'aide d'une imprimante 3D. Aujourd'hui, des chercheurs de l'ETH Zurich, de l'Institut Friedrich Miescher de Bâle et de l'Hôpital cantonal de Lucerne ont franchi une nouvelle étape importante. En utilisant des cellules cartilagineuses de l'oreille humaine, l'équipe a produit en laboratoire un cartilage élastique dont les propriétés mécaniques sont similaires à celles des tissus naturels. Le cartilage fabriqué a une stabilité similaire à celle d'une oreille réelle et, dans un modèle animal, il a conservé sa forme et son élasticité après six semaines.

Cette recherche est pertinente, notamment parce que les incendies et les accidents entraînent fréquemment la perte totale ou partielle de l'oreille. En outre, certains enfants souffrent de malformations congénitales de l'oreille externe. Cette affection, connue sous le nom de microtie, touche environ quatre enfants sur 10 000. À ce jour, la reconstruction à partir du cartilage costal du patient reste l'approche standard. Cependant, cette procédure est douloureuse et peut provoquer des cicatrices et des déformations dans la région thoracique - et l'oreille reconstruite est souvent plus rigide qu'une oreille naturelle. Les chercheurs sont donc confrontés à un défi.

"Nous n'implantons pas des tissus mous dans l'espoir qu'ils restent stables dans le corps. Nous voulons plutôt atteindre cette stabilité en laboratoire", explique Philipp Fisch, auteur principal de l'étude publiée dans Advanced Function Materials. Fisch est chercheur principal au sein du groupe d'ingénierie tissulaire et de biofabrication dirigé par Marcy Zenobi-Wong, professeur à l'ETH.

Néanmoins, l'élastine reste un défi majeur. C'est cette protéine qui confère à l'oreille sa malléabilité. Les chercheurs doivent non seulement la produire, mais aussi la mettre en réseau correctement et s'assurer qu'elle est stabilisée à long terme. Les chercheurs doivent encore déterminer un "schéma" biologique précis pour y parvenir.

D'un échantillon de tissu à l'oreille imprimée

Les chercheurs ont extrait des cellules de petits restes de cartilage prélevés lors d'opérations visant à corriger la forme des oreilles de patients. Ces cellules ont servi de matériau de départ. Cent mille cellules peuvent être initialement isolées à partir d'un petit morceau de tissu d'environ trois millimètres de diamètre. Or, une oreille imprimée nécessite plusieurs centaines de millions de cellules. Les chercheurs ont donc laissé les cellules se développer davantage en laboratoire, en les plaçant dans une solution nutritive spéciale. Ils ont également mis au point un environnement de culture spécial pour alimenter l'intérieur de l'oreille imprimée en nutriments et en oxygène et garantir une maturation uniforme du tissu.

L'équipe de recherche a testé différents facteurs de croissance pour favoriser la division cellulaire. En même temps, ils voulaient éviter que les cellules du cartilage de l'oreille ne se comportent comme des fibroblastes. Ces cellules du tissu conjonctif produisent principalement du collagène de type I et peuvent former du tissu cicatriciel. Il en résulterait un fibrocartilage, un tissu plus mou contenant du collagène de type I, au lieu du collagène de type II et de l'élastine plus rigides que l'on trouve généralement dans le cartilage de l'oreille.

Les chercheurs ont ensuite incorporé les cellules multipliées dans une bioink, un matériau semblable à un gel qui sert de support. Ils ont utilisé une imprimante 3D pour former des structures d'oreille à partir de cette encre. Immédiatement après l'impression, le tissu était encore très mou. "Si le matériau d'apport est crucial, la capacité du tissu à se développer l'est tout autant", explique M. Fisch. Les oreilles imprimées ont donc été placées dans un incubateur pour mûrir pendant plusieurs semaines et ont reçu un apport continu de nutriments. L'objectif était de favoriser la formation de collagène de type II, d'élastine et de glycosaminoglycanes - des molécules ressemblant à des sucres qui lient l'eau et renforcent la solidité du cartilage.

Stabilité dimensionnelle dans les modèles animaux

M. Fisch estime que la combinaison de quatre facteurs a été déterminante pour le succès de l'équipe. "Nous avons optimisé la prolifération cellulaire, ajusté les propriétés du matériau, augmenté la densité cellulaire et contrôlé plus efficacement l'environnement de maturation", explique-t-il. Après environ neuf semaines de prématuration en laboratoire, les chercheurs ont implanté les constructions auriculaires sous la peau de rats. Ils ont ensuite surveillé le tissu pendant plusieurs semaines. Les chercheurs ont constaté que les oreilles artificielles restaient stables après six semaines, avec des propriétés mécaniques similaires à celles du cartilage naturel. "Malgré ce succès majeur, l'élastine reste un défi pour nous, car nous n'avons pas réussi à la faire mûrir complètement", explique M. Fisch. "Nous avons observé des changements dans le tissu. Cela montre clairement que nous devons la stabiliser davantage".

Seule une poignée de groupes de recherche dans le monde travaillent à la production de cartilage auriculaire élastique. De plus, le processus de recherche prend beaucoup de temps : une seule expérience dure environ trois à quatre mois. Les chercheurs mènent des expériences complexes qui combinent différentes conditions afin de décoder le schéma biologique, qui reste insaisissable. La formation contrôlée d'un réseau d'élastine stable est décisive pour que l'oreille artificielle conserve sa forme à long terme.

La recherche patiente d'un modèle de réseau d'élastine

"Cela fait plus de dix ans que notre groupe travaille sur ce problème", explique M. Fisch. Pour les non-initiés, cela peut sembler long. "Lorsqu'il s'agit de biofabrication de tissus, ou d'ingénierie tissulaire comme on l'appelle aussi, il est rare de voir des progrès rapides.

Le cartilage d'oreille modifié fait l'objet d'un vif intérêt. "L'étude venait à peine d'être publiée que j'ai reçu un message des parents d'un enfant atteint de microtie", se souvient M. Fisch. Les parents voulaient savoir où en était la recherche et quand des essais cliniques pourraient avoir lieu.

Pour sa part, M. Fisch reste optimiste. "Si tout se passe bien, nous espérons trouver le schéma directeur du réseau d'élastine dans les cinq prochaines années", déclare-t-il. Les étapes suivantes seraient des études cliniques, des procédures d'essai structurées et des processus d'approbation officiels. Le cartilage artificiel d'oreille doit surmonter ces obstacles réglementaires avant de pouvoir passer du laboratoire à la pratique clinique.

"Notre étude actuelle donne une bonne idée de l'état actuel de la recherche", résume M. Fisch. "Elle montre à quel point nous sommes proches de recréer l'oreille humaine et ce qui manque encore.