¿Has oído hablar de la oreja fabricada en laboratorio?

Durante más de 30 años, los investigadores han intentado producir una oreja en un laboratorio a partir de material celular vivo de un paciente. En 2016, la profesora de la ETH Marcy Zenobi-Wong y su equipo causaron sensación con una oreja creada en una impresora 3D. Ahora, sin embargo, investigadores de la ETH de Zúrich, el Instituto Friedrich Miescher de Basilea y el Hospital Cantonal de Lucerna han dado otro importante paso adelante. Utilizando células de cartílago de oreja humana, el equipo ha producido cartílago elástico en el laboratorio, consiguiendo propiedades mecánicas similares a las del tejido natural. El cartílago creado tiene una estabilidad similar a la de una oreja real y, en un modelo animal, conservó su forma y elasticidad al cabo de seis semanas.

Esta investigación es relevante, entre otras cosas porque los incendios y accidentes suelen provocar la pérdida total o parcial de las orejas. Además, algunos niños sufren malformaciones congénitas del oído externo. Esta afección, conocida como microtia, afecta aproximadamente a cuatro de cada 10.000 niños. A día de hoy, la reconstrucción con el cartílago costal del paciente sigue siendo el método estándar. Sin embargo, este procedimiento es doloroso y puede causar cicatrices y deformaciones en la región torácica, y la oreja reconstruida suele ser más rígida que una oreja natural. Esto supone un reto para los investigadores.

"No estamos implantando tejido blando con la esperanza de que permanezca estable en el cuerpo. Queremos conseguir esa estabilidad en el laboratorio", explica Philipp Fisch, autor principal del estudio publicado en Advanced Function Materials. Fisch es investigador principal del Grupo de Ingeniería Tisular y Biofabricación que dirige la profesora de la ETH Marcy Zenobi-Wong.

Sin embargo, la elastina sigue siendo un reto central. Esta proteína es la que confiere a la oreja su maleabilidad. Los investigadores no sólo tienen que producirla, sino también interconectarla correctamente y garantizar su estabilización a largo plazo. Los investigadores aún tienen que determinar un "plano" biológico preciso para lograrlo.

De la muestra de tejido a la oreja impresa

Los investigadores extrajeron células de pequeños restos de cartílago extraídos en operaciones para corregir la forma de las orejas de los pacientes. Esto sirvió como material de partida. Inicialmente se pueden aislar cien mil células de un pequeño trozo de tejido de unos tres milímetros de diámetro. Sin embargo, una oreja impresa requiere varios cientos de millones de células. Por ello, los investigadores permitieron que las células siguieran creciendo en el laboratorio, colocándolas en una solución nutritiva especial. También desarrollaron un entorno de cultivo especial para suministrar nutrientes y oxígeno al interior de la oreja impresa y garantizar que el tejido madurara de manera uniforme.

El equipo de investigación probó distintos factores de crecimiento para promover la división celular. Al mismo tiempo, querían evitar que las células del cartílago de la oreja se comportaran como fibroblastos. Estas células del tejido conjuntivo producen principalmente colágeno de tipo I y pueden formar tejido cicatricial. El resultado sería el fibrocartílago, un tejido más blando con colágeno de tipo I, en lugar del colágeno de tipo II y la elastina, más rígidos, que suelen encontrarse en el cartílago de la oreja.

A continuación, los investigadores incrustaron las células multiplicadas en una biotinta, un material gelatinoso que sirve de soporte. Utilizaron una impresora 3D para formar estructuras auriculares a partir de esta tinta. Inmediatamente después de la impresión, el tejido seguía siendo muy blando. "Aunque el material de entrada es crucial, también lo es la capacidad del tejido para desarrollarse", explica Fisch. Por eso, las orejas impresas se colocaron en una incubadora para que maduraran durante varias semanas y recibieron un suministro continuo de nutrientes. El objetivo era fomentar la formación de colágeno de tipo II, elastina y glicosaminoglicanos, moléculas similares al azúcar que fijan el agua y aumentan la resistencia del cartílago.

Dimensionalmente estable en modelos animales

Fisch cree que una combinación de cuatro factores fue decisiva para el éxito del equipo. "Optimizamos la proliferación celular, ajustamos las propiedades del material, aumentamos la densidad celular y controlamos mejor el entorno de maduración", explica. Tras unas nueve semanas de premaduración en laboratorio, los investigadores implantaron las construcciones auriculares bajo la piel de ratas. A continuación controlaron el tejido durante varias semanas. Los investigadores comprobaron que las orejas artificiales se mantenían estables al cabo de seis semanas, con propiedades mecánicas similares a las del cartílago natural. "A pesar de este gran éxito, la elastina sigue siendo un reto para nosotros, ya que no fuimos capaces de madurarla completamente", dice Fisch. "Observamos cambios en el tejido. Eso demuestra claramente que tenemos que estabilizarla más".

Sólo un puñado de grupos de investigación de todo el mundo trabajan para producir cartílago auricular elástico. Además, el proceso de investigación requiere mucho tiempo: un solo experimento dura entre tres y cuatro meses. Los investigadores realizan experimentos complejos que combinan distintas condiciones para descifrar el modelo biológico, que sigue siendo difícil de descifrar. La formación controlada de una red de elastina estable es decisiva para que el oído artificial mantenga su forma a largo plazo.

La paciente búsqueda de un modelo de red de elastina

"En nuestro grupo llevamos más de diez años trabajando en este problema", dice Fisch. Para los de fuera, esto puede parecer mucho tiempo. "Cuando se trata de biofabricación de tejidos, o ingeniería de tejidos como también se conoce, es raro ver avances rápidos".

La ingeniería del cartílago de la oreja es objeto de gran interés. "Apenas se había publicado el estudio cuando recibí un mensaje de los padres de un niño con microtia", recuerda Fisch. Los padres querían saber hasta qué punto había avanzado la investigación y cuándo podrían realizarse ensayos clínicos.

Por su parte, Fisch sigue siendo optimista. "Si todo va bien, esperamos encontrar el plano de la red de elastina en los próximos cinco años", afirma. Los siguientes pasos serían estudios clínicos, procedimientos de prueba estructurados y procesos de aprobación formales. El cartílago auricular artificial debe superar estos obstáculos normativos antes de poder pasar del laboratorio a la práctica clínica.

"Nuestro estudio actual proporciona una buena guía del estado actual de la investigación", resume Fisch. "Muestra lo cerca que estamos ya de recrear la oreja humana - y lo que aún falta".