Alteración de la gestión del estrés en las células cancerosas
Los químicos desarrollan una nueva sustancia con un modo de inhibición único dirigido a la respuesta de las proteínas desdobladas secuestrada por las células cancerosas
Las células cancerosas son muy audaces e inteligentes: burlan los procesos celulares de supervivencia y curación para impulsar su crecimiento, extenderse por todo el cuerpo y asegurar su propia supervivencia. La respuesta a las proteínas desplegadas (UPR, por sus siglas en inglés), que protege a las células contra el estrés, es uno de estos mecanismos de supervivencia. Uno de sus principales reguladores, la enzima 1 reguladora del inositol (IRE1), se ha revelado como una prometedora diana para el desarrollo de terapias contra el cáncer y otras enfermedades graves. Ahora, un equipo de investigadores del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular de Dortmund, dirigido por Peng Wu, ha desarrollado una nueva sustancia que inhibe la IRE1 mediante un mecanismo distinto al de los inhibidores ya existentes. Esto podría abrir nuevas vías terapéuticas para tratar el cáncer y otras enfermedades humanas.
La colada sigue sin hacer, hay que arreglar la bicicleta y tampoco se han pagado las facturas. Las tareas inacabadas provocan estrés. El mismo principio se aplica a nuestras células. Cuando demasiadas proteínas están mal plegadas o incluso mal plegadas, no pueden realizar sus funciones y la célula se estresa. Para hacer frente a este estrés, las células han desarrollado la respuesta a las proteínas no plegadas (UPR). Una vez activada por el estrés en el retículo endoplásmico (RE), el orgánulo productor de proteínas de la célula, se desencadena una cascada de mecanismos de protección para restaurar el correcto plegamiento de las proteínas. Uno de los transductores más importantes de la UPR es IRE1, una proteína incrustada en la membrana del RE. La IRE1 está implicada en un amplio abanico de enfermedades, como los trastornos inmunitarios, metabólicos y neurodegenerativos, así como el cáncer, por lo que se ha convertido en una importante diana terapéutica.
Las células cancerosas viven bajo un estrés constante - intencionado
Los tumores suelen describirse como "heridas que nunca cicatrizan". Esto también se debe al hecho de que las células cancerosas crean un entorno tóxico, ácido, hipóxico y carente de nutrientes. Aunque parezca contraproducente, en realidad se trata de una estrategia inteligente: las condiciones hostiles activan vías evolutivas de supervivencia, que se aprovechan y reutilizan para favorecer el crecimiento y la supervivencia del tumor. "Es bien sabido que la activación de la UPR a través de IRE1 contribuye al desarrollo y la progresión de la mayoría de los cánceres, como la leucemia, el glioblastoma, el mieloma, el cáncer de mama y el cáncer de colon. Una actividad elevada de IRE1 también se asocia a un pronóstico cada vez peor", afirma Peng Wu. En la última década, las proteínas de señalización del EPU se han convertido en dianas atractivas para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer. Sin embargo, muchos de estos compuestos presentan limitaciones.
Un nuevo mecanismo inhibidor: unión aquí, inhibición allá
El grupo de Wu ha desarrollado ahora un inhibidor de IRE1 de alta potencia con un modo de inhibición único. En primer lugar, los investigadores desarrollaron un ensayo robusto para evaluar el efecto de los posibles inhibidores de IRE1. Utilizando este ensayo, analizaron una biblioteca de 10.000 compuestos químicamente diversos e identificaron andamiajes basados en indoles como "hits" especialmente prometedores. La optimización estructural sistemática dio lugar a un compuesto principal que se caracterizó bioquímica y biofísicamente y por su interacción con IRE1. Esto reveló su modo de inhibición único: en lugar de inhibir uno de los dos sitios catalíticos (la quinasa o el dominio ARNse) uniéndose a él, el compuesto se une al bolsillo de la quinasa, y a través de esta interacción, suprime alostéricamente la actividad ARNse que impulsa la UPR. En otras palabras, el compuesto "se une aquí, pero inhibe allí".
Nuevas oportunidades terapéuticas
Nuestro conocimiento de la respuesta de las proteínas desdobladas ha evolucionado constantemente en las últimas décadas, y las primeras moléculas similares a fármacos dirigidas a este proceso han demostrado ser prometedoras en modelos preclínicos de enfermedades. Sin embargo, muchos de los fármacos existentes presentan una farmacocinética deficiente y efectos secundarios importantes, sobre todo toxicidad pancreática. Se sospecha que ciertos elementos reactivos de estos compuestos interfieren con procesos celulares no relacionados con la actividad de IRE1. Además, algunos mecanismos de inhibición aún no se conocen del todo. "Estudios estructurales y funcionales como el nuestro, que demuestran claramente el mecanismo de acción, son de gran valor y acelerarán el desarrollo de la próxima generación de inhibidores de IRE1", afirma Wu. Estos compuestos también podrían servir como herramientas de investigación para determinar qué método de lucha contra el cáncer es el más adecuado en la práctica clínica y qué enfermedades humanas pueden tratarse más eficazmente actuando sobre la respuesta de las proteínas desdobladas.
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