Interruzione della gestione dello stress nelle cellule tumorali
I chimici sviluppano una nuova sostanza con una modalità di inibizione unica, che ha come bersaglio la risposta alle proteine dispiegate, dirottata dalle cellule tumorali
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Le cellule tumorali sono piuttosto audaci e intelligenti: aggirano i processi di sopravvivenza e di guarigione delle cellule per alimentare la loro crescita, diffondersi nell'organismo e garantire la propria sopravvivenza. La risposta alle proteine dispiegate (UPR), che protegge le cellule dallo stress, è un meccanismo favorevole alla sopravvivenza. Uno dei suoi regolatori chiave, l'enzima inositolo-richiedente 1 (IRE1), è emerso come un bersaglio promettente per lo sviluppo di terapie contro il cancro e una serie di altre malattie gravi. Ora, un gruppo di ricerca del Max Planck Institute of Molecular Physiology di Dortmund, guidato da Peng Wu, ha sviluppato una nuova sostanza che inibisce l'IRE1 attraverso un meccanismo diverso da quello degli inibitori già esistenti. Questo potrebbe aprire nuove strade terapeutiche per il trattamento del cancro e di altre malattie umane.
Il bucato è ancora da fare, la bicicletta deve essere riparata e le bollette non sono ancora state pagate. I compiti incompiuti causano stress. Lo stesso principio si applica alle nostre cellule. Quando troppe proteine sono ripiegate in modo scorretto o addirittura errato, non possono svolgere le loro funzioni e la cellula si stressa. Per far fronte a questo stress, le cellule hanno sviluppato la risposta alle proteine dispiegate (UPR). Una volta attivata dallo stress nel reticolo endoplasmatico (ER) - l'organello che produce le proteine nella cellula - si innesca una cascata di meccanismi protettivi per ripristinare il corretto ripiegamento delle proteine. Uno dei più importanti trasduttori dell'UPR è IRE1, una proteina incorporata nella membrana dell'ER. IRE1 è coinvolta in un'ampia gamma di malattie, tra cui disturbi immunitari, metabolici, neurodegenerativi e cancro, ed è quindi diventata un importante bersaglio terapeutico.
Le cellule tumorali vivono sotto costante stress - intenzionalmente
I tumori sono spesso descritti come "ferite che non guariscono mai". Ciò è dovuto anche al fatto che le cellule tumorali creano un ambiente tossico, acido, ipossico e privo di nutrienti. Sebbene ciò sembri controproducente, si tratta in realtà di un'abile strategia: le condizioni ostili attivano percorsi evolutivi di sopravvivenza, dirottati e riproposti per sostenere la crescita e la sopravvivenza del tumore. "È noto che l'attivazione dell'UPR tramite IRE1 contribuisce allo sviluppo e alla progressione della maggior parte dei tumori, come la leucemia, il glioblastoma, il mieloma, il cancro al seno e al colon. Un'elevata attività di IRE1 è inoltre associata a una prognosi sempre più sfavorevole", afferma Peng Wu. Nell'ultimo decennio, le proteine di segnalazione dell'UPR sono diventate bersagli interessanti per lo sviluppo di nuove terapie antitumorali e oggi è disponibile una serie crescente di molecole simili a farmaci. Tuttavia, molti di questi composti presentano dei limiti.
Un nuovo meccanismo inibitorio: legare qui, inibire là
Il gruppo di Wu ha ora sviluppato un inibitore di IRE1 ad alta potenza con una modalità di inibizione unica. In primo luogo, i ricercatori hanno sviluppato un saggio robusto per valutare l'effetto dei potenziali inibitori di IRE1. Utilizzando questo saggio, hanno esaminato una libreria di 10.000 composti chimicamente diversi e hanno identificato le impalcature a base di indolo come "hit" particolarmente promettenti. L'ottimizzazione strutturale sistematica ha permesso di ottenere un composto principale che è stato poi caratterizzato biochimicamente, biofisicamente e attraverso la sua interazione con IRE1. Ciò ha rivelato la sua modalità di inibizione unica: invece di inibire uno dei due siti catalitici (la chinasi o il dominio RNAse) legandosi ad esso, il composto si lega alla tasca della chinasi e, attraverso questa interazione, sopprime allostericamente l'attività RNAse che guida l'UPR. In altre parole, il composto "si lega qui, ma inibisce lì".
Nuove opportunità terapeutiche
La nostra comprensione della risposta alle proteine dispiegate si è costantemente evoluta negli ultimi decenni e le prime molecole simili a farmaci che mirano a questo processo si sono dimostrate promettenti in modelli patologici preclinici. Tuttavia, molti degli agenti esistenti soffrono di una scarsa farmacocinetica e causano effetti collaterali significativi, in particolare la tossicità pancreatica. Si sospetta che alcune società reattive di questi composti interferiscano con processi cellulari non correlati all'attività di IRE1. Inoltre, alcuni meccanismi inibitori non sono ancora del tutto noti. "Studi strutturali e funzionali come il nostro, che dimostrano chiaramente il meccanismo d'azione, sono di grande valore e accelereranno lo sviluppo di inibitori IRE1 di nuova generazione", afferma Wu. Tali composti potrebbero anche servire come strumenti di ricerca per determinare quale approccio alla lotta contro il cancro sia più adatto nella pratica clinica e quali malattie nell'uomo possano essere trattate in modo più efficace puntando sulla risposta alle proteine dispiegate.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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