Perturbação da gestão do stress nas células cancerígenas
Químicos desenvolvem uma nova substância com um modo de inibição único que visa a resposta às proteínas desdobradas, que as células cancerígenas utilizam para se defenderem
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As células cancerígenas são bastante ousadas e inteligentes - burlam a sobrevivência celular e os processos de cura para alimentar o seu crescimento, espalhar-se pelo corpo e garantir a sua própria sobrevivência. A resposta às proteínas desdobradas (UPR), que protege as células contra o stress, é um mecanismo pró-sobrevivência. Um dos seus principais reguladores, a enzima que requer inositol 1 (IRE1), surgiu como um alvo promissor para o desenvolvimento de terapias contra o cancro e uma variedade de outras doenças graves. Agora, uma equipa de investigação do Instituto Max Planck de Fisiologia Molecular em Dortmund, liderada por Peng Wu, desenvolveu uma nova substância que inibe a IRE1 através de um mecanismo distinto do dos inibidores já existentes. Isto poderá abrir novas vias terapêuticas para o tratamento do cancro e de outras doenças humanas.
A roupa ainda não foi lavada, a bicicleta precisa de ser arranjada e as contas também ainda não foram pagas. As tarefas inacabadas causam stress. O mesmo princípio aplica-se às nossas células. Quando demasiadas proteínas estão incorretamente ou mesmo mal dobradas, não conseguem desempenhar as suas funções e a célula fica stressada. Para fazer face a este stress, as células desenvolveram a resposta às proteínas não dobradas (UPR). Uma vez activada pelo stress no retículo endoplasmático (RE) - o organelo produtor de proteínas da célula - é desencadeada uma cascata de mecanismos de proteção para restabelecer a correta dobragem das proteínas. Um dos mais importantes transdutores da UPR é a IRE1, uma proteína incorporada na membrana do RE. A IRE1 está envolvida numa vasta gama de doenças, incluindo doenças imunitárias, metabólicas e neuro-degenerativas, bem como o cancro, tendo-se tornado um alvo terapêutico relevante.
As células cancerosas vivem sob stress constante - intencionalmente
Os tumores são frequentemente descritos como "feridas que nunca cicatrizam". Isto também se deve ao facto de as células cancerosas criarem um ambiente tóxico, ácido, hipóxico e desprovido de nutrientes. Embora pareça contraproducente, trata-se, na verdade, de uma estratégia inteligente: as condições hostis activam as vias evolutivas de sobrevivência, que são desviadas e adaptadas para apoiar o crescimento e a sobrevivência do tumor. "É sabido que a ativação da UPR através do IRE1 contribui para o desenvolvimento e a progressão da maioria dos cancros, como a leucemia, o glioblastoma, o mieloma, o cancro da mama e o cancro do cólon. Uma atividade elevada de IRE1 está também associada a um prognóstico cada vez mais desfavorável", afirma Peng Wu. Durante a última década, as proteínas sinalizadoras da UPR tornaram-se alvos atractivos para o desenvolvimento de novas terapias contra o cancro, estando atualmente disponível um conjunto crescente de moléculas semelhantes a fármacos. No entanto, muitos destes compostos têm limitações.
Um novo mecanismo inibitório - liga-se aqui, inibe-se ali
O grupo de Wu desenvolveu agora um inibidor IRE1 de alta potência com um modo de inibição único. Em primeiro lugar, os investigadores desenvolveram um ensaio robusto para avaliar o efeito de potenciais inibidores de IRE1. Utilizando este ensaio, analisaram uma biblioteca de 10.000 compostos quimicamente diversos e identificaram os escafoldes à base de indol como "sucessos" particularmente promissores. A otimização estrutural sistemática produziu um composto principal que foi depois caracterizado bioquimicamente, biofisicamente e pela sua interação com o IRE1. Isto revelou o seu modo de inibição único: em vez de inibir um dos dois locais catalíticos (a cinase ou o domínio RNAse) através da ligação ao mesmo, o composto liga-se à bolsa da cinase e, através desta interação, suprime alostericamente a atividade RNAse que impulsiona a UPR. Por outras palavras, o composto "liga-se aqui, mas inibe ali".
Novas oportunidades terapêuticas
A nossa compreensão da resposta às proteínas desdobradas tem evoluído de forma constante ao longo das últimas décadas, e as primeiras moléculas semelhantes a fármacos que visam este processo mostraram-se promissoras em modelos pré-clínicos de doença. No entanto, muitos dos agentes existentes sofrem de uma farmacocinética deficiente e causam efeitos secundários significativos, nomeadamente toxicidade pancreática. Suspeita-se que certas moléculas reactivas presentes nestes compostos interferem com processos celulares não relacionados com a atividade do IRE1. Além disso, alguns mecanismos de inibição ainda não são totalmente compreendidos. "Estudos estruturais e funcionais como o nosso, que demonstram claramente o mecanismo de ação, são de grande valor e irão acelerar o desenvolvimento de inibidores IRE1 da próxima geração", afirma Wu. Estes compostos poderão também servir como ferramentas de investigação para determinar qual a abordagem de combate ao cancro mais adequada na prática clínica e quais as doenças humanas que podem ser tratadas de forma mais eficaz através da resposta às proteínas desdobradas.
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