Modelo neuromuscular 2D para la investigación farmacológica
En las enfermedades neuromusculares, la interacción entre neuronas y células musculares se ve alterada. Unos investigadores dirigidos por Mina Gouti son ahora capaces de simularlo en 2D en una placa de cultivo. El método es idóneo para el cribado de alto rendimiento en la investigación de fármacos, escriben en Nature Communications.
En la actualidad se conocen unas 800 enfermedades neuromusculares diferentes. Estas enfermedades están causadas por una interacción alterada entre las células musculares, las células nerviosas motoras y los nervios periféricos. Estos trastornos provocan debilidad muscular, parálisis y, en algunos casos, la muerte, por ejemplo en la esclerosis lateral amiotrófica o la atrofia muscular espinal.
"Estas enfermedades son muy complejas y la causa del trastorno puede estar en lugares muy distintos", explica la Dra. Mina Gouti, jefa del grupo de investigación Stem Cell Modelling of Development and Disease (Modelización de células madre del desarrollo y la enfermedad) del Centro Max Delbrück. Pueden verse afectadas las células nerviosas o musculares, pero también las conexiones entre ambos tipos celulares. "Para comprender mejor las causas y encontrar terapias eficaces, necesitamos por tanto sistemas de cultivo de células humanas en los que podamos investigar la interacción entre las neuronas motoras de la médula espinal y las células musculares".
Los organoides son demasiado grandes para el cribado de alto rendimiento
Los investigadores que trabajan con Gouti ya han desarrollado un sistema tridimensional de organoides neuromusculares, los NMO. "Uno de nuestros objetivos es utilizar nuestros cultivos para probar sustancias activas a gran escala", afirma Gouti. "Los organoides tridimensionales son bastante grandes y no pueden cultivarse durante más tiempo en una placa de cultivo de 96 pocillos, en la que podemos realizar cribados de alto rendimiento con sustancias activas".
Para ello, un equipo internacional dirigido por Gouti ha desarrollado con éxito un sistema de cultivo celular 2D autoorganizado a partir de células madre pluripotentes que contiene células nerviosas y musculares, así como las sinapsis químicas, es decir, la unión neuromuscular que hace posible la interacción entre los dos tipos de células. "Utilizando estos cultivos bidimensionales, podemos probar posibles sustancias activas en un proceso de alto rendimiento como primer paso y luego probar candidatos prometedores en organoides específicos de pacientes con más detalle", dice Gouti.
Para establecer el modelo autoorganizado en 2D de las uniones neuromusculares, primero fue necesario entender cómo se desarrollan las motoneuronas y las células musculares en el embrión. El equipo de Mina no investiga con embriones propiamente dichos, sino que utiliza diversas líneas de células madre humanas que pueden utilizarse con fines de investigación cumpliendo estrictas directrices, así como una línea de células madre plutipotentes inducidas (iPSC). "Hemos probado varias hipótesis. Nos dimos cuenta de que los tipos celulares que necesitamos para las uniones neuromusculares funcionales surgen de células progenitoras neuromesodérmicas", afirma la estudiante de doctorado Alessia Urzi, primera autora de la publicación. Urzi encontró la composición adecuada de moléculas de señalización que ayudan a las células madre humanas a madurar hasta convertirse en motoneuronas y células musculares funcionales y a establecer conexiones entre ambas. "Fue muy emocionante observar por primera vez al microscopio cómo se contraen las células musculares", informa la investigadora. "Un claro indicio de que vamos por buen camino". Otra observación: las células diferenciadas se organizan en zonas con células musculares y nerviosas, similares a un mosaico.
Un interruptor optogenético para las motoneuronas
Las células musculares desarrolladas en la placa de cultivo se contraen espontáneamente a través de su conexión con las células nerviosas, pero sin un ritmo significativo. Esto no era suficiente para Urzi y Gouti. En colaboración con investigadores de la Charité - Universitätsmedizin Berlin, utilizaron la optogenética para activar las motoneuronas. Estimuladas por un destello de luz, las neuronas se disparan y provocan la contracción sincronizada de las células musculares. Esto las aproxima aún más a una situación fisiológica en el organismo.
Un modelo de atrofia muscular espinal
Para probar su modelo, Ursi utilizó iPSC humanas procedentes de pacientes con atrofia muscular espinal, una grave enfermedad neuromuscular que aparece en niños durante el primer año de vida. Los cultivos neuromusculares que maduraron a partir de estas células madre pluripotentes específicas de pacientes mostraron graves problemas en la contracción de las células musculares, similares a los de la musculatura de los pacientes con la enfermedad.
Para Gouti, sus cultivos en 2D y 3D son herramientas importantes para investigar con más detalle las enfermedades neuromusculares y probar conceptos de tratamiento más eficaces e individualizados. En el siguiente paso, Gouti y su equipo quieren realizar pruebas de alto rendimiento para encontrar nuevas opciones de tratamiento para pacientes con atrofia muscular espinal y esclerosis lateral amiotrófica. "En primer lugar, queremos comprobar si con nuevas combinaciones de sustancias activas ya aprobadas podemos conseguir mejores resultados en el tratamiento de personas con enfermedades neuromusculares complejas", explica Gouti.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Alemán se puede encontrar aquí.
Publicación original
Alessia Urzi, Ines Lahmann, Lan Vi N. Nguyen, Benjamin R. Rost, Angélica García-Pérez, Noemie Lelievre, Megan E. Merritt-Garza, Han C. Phan, Gary J. Bassell, Wilfried Rossoll, Sebastian Diecke, Severine Kunz, Dietmar Schmitz, Mina Gouti; "Efficient generation of a self-organizing neuromuscular junction model from human pluripotent stem cells"; Nature Communications, Volume 14, 2023-12-19
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