¿Cómo producir más antibióticos?
Convencer a los microorganismos para que rindan al máximo
Producir antibióticos requiere mucho esfuerzo, incluso cuando la actividad se subcontrata a bacterias. Un grupo de investigadores de Viena ha descubierto tres genes que imitan el estado de estrés de las células. Con la ayuda de estos genes, los investigadores pretenden llevar a los microorganismos a niveles de rendimiento estelares.
Olga Sekurova y Sergey Zotchev en su laboratorio de Viena. Los investigadores lograron descifrar un mecanismo que acelera el metabolismo de las bacterias y, por tanto, su producción de antibióticos.
Universität Wien
Las infecciones resistentes a los antibióticos son un gran reto para los hospitales, por lo que se necesitan urgentemente nuevos antibióticos. Alguien que está estudiando esta situación es Sergey Zotchev, de la Universidad de Viena, genetista molecular que dirige un laboratorio de biotecnología farmacéutica en el Departamento de Ciencias Farmacéuticas. En su laboratorio se investigan sustancias activas de la naturaleza aún por descubrir. Además, Zotchev se ocupa de cuestiones pragmáticas. "¿Cómo producimos cantidades suficientes de estas sustancias?". Si se deja a la naturaleza a su aire, los organismos producen lo justo para satisfacer sus propias necesidades, y este bajo rendimiento causa problemas no sólo para la producción industrial: también impide descubrir antibióticos hasta ahora desconocidos. En el proyecto "StrepStress", el grupo de Zotchev ha identificado tres genes que podrían revolucionar el descubrimiento y la producción de antibióticos. Para ello, los investigadores utilizaron la ingeniería genética para imitar las influencias ambientales perjudiciales y así criar bacterias altamente productivas.
Los retos de la producción
Originalmente, el término "antibiótico" se refería simplemente a sustancias que detienen el crecimiento de un organismo o lo matan (en griego: anti "contra", bios "vida"). Los antibióticos son producidos por hongos, como en el conocido ejemplo de la penicilina, pero también por bacterias y plantas, hecho que aprovecha la industria farmacéutica.
Sin embargo, existen ciertas limitaciones en este empeño. "En su estado natural, las bacterias sólo producen unos pocos miligramos de antibiótico por litro de cultivo celular. Eso es demasiado poco para la producción industrial, que requiere varios gramos por litro", señala Zotchev, y añade que alcanzar este objetivo es aún más difícil en un laboratorio, donde no se pueden recrear totalmente las condiciones naturales. Los antibióticos suelen servir a sus productores como defensa contra competidores o para comunicarse con organismos vecinos. Como estos factores externos no existen en el laboratorio, el rendimiento es correspondientemente bajo.
Un segundo problema es el largo tiempo que se tarda en cultivar bacterias altamente productivas. En el pasado, esto requería muchos pasos de selección consecutivos. El proyecto de Zotchev pretende ofrecer un atajo. "Si identificamos y mutamos genes específicos desde el principio, la cría sólo llevará un mes". Para ello, los investigadores estudiaron la bacteria Streptomyces venezuelae. Uno de los principios activos que produce esta bacteria es el antibiótico cloranfenicol. Y presenta una característica especial. Cuando S. venezuelae se expone al alcohol etanol, aumenta drásticamente su producción de antibiótico. Este hecho se conoce desde 1994, pero hasta ahora se desconocía el funcionamiento de este mecanismo. Ahora, el equipo de Zotchev ha logrado identificar los genes clave implicados.
Y eran tres
"Para el primer paso de nuestros experimentos, colaboramos con el grupo de investigación de Thomas Rattei", informa Zotchev. El grupo de Rattei también tiene su sede en la Universidad de Viena y está especializado en el análisis asistido por ordenador de sistemas biológicos. "Juntos investigamos cómo afecta el etanol a los genes". En S. venezuelae, como en todas las células, los genes individuales pueden regularse al alza o a la baja. Este ajuste permite a la bacteria responder a los requisitos de cada situación, como por ejemplo cuando se expone a un agente estresante como el etanol. "Incluso nosotros nos sorprendimos cuando vimos que 1246 genes se veían afectados por este estímulo ambiental", explica Zotchev. "Eso supone el 18 por ciento de todos los genes descritos para S. venezuelae".
Un segundo paso exigió al equipo de Zotchev emparejar todos los genes influidos por el etanol con los metabolitos que la bacteria produce en estas condiciones. Para ello, colaboraron con Martin Zehl, del Centro de Espectrometría de Masas, también de la Universidad de Viena. La espectrometría de masas permite a los investigadores determinar las cantidades de productos metabólicos, uno de los cuales son los antibióticos. El equipo combinó esta técnica con su anterior conjunto de datos a nivel genético, lo que les permitió determinar cuáles de los cambios en la producción de antibióticos estaban asociados a qué regulaciones genéticas. Al final, sólo quedaron tres genes de los 1246 que se habían visto afectados por la exposición al etanol. El mecanismo se había descifrado con éxito.
Los factores Sigma pisan el freno
"Con los tres genes producimos factores sigma especializados", explica Zotchev. "Su función es detectar estímulos ambientales y activar o desactivar genes". Resulta que en el caso de los antibióticos, estos factores sigma tienen el efecto de un freno de mano accionado. "Al parecer, controlan el uso de genes que inhiben la producción de antibióticos. En cuanto la bacteria percibe un determinado estímulo ambiental, la membrana lo comunica al interior de la célula", señala Zotchev. De este modo, los factores sigma se regulan a la baja, lo que tiene el efecto de desactivar los genes represores. Con ello, se suelta el freno de mano, se pone en marcha el proceso de síntesis y la bacteria se convierte en una auténtica fábrica de antibióticos.
De vuelta al laboratorio, el freno de mano puede liberarse permanentemente eliminando artificialmente los genes de los tres factores sigma mediante ingeniería genética. Los investigadores utilizaron este método para verificar sus resultados. Eliminaron uno a uno los genes identificados y pudieron observar cómo se disparaba la producción de antibióticos. "Los resultados fueron impresionantes", informa Zotchev. "En el caso del cloranfenicol, la producción se multiplicó por 1.700 para uno de los factores sigma".
¿Se ha conservado ese mecanismo?
El equipo de Zotchev quiere investigar ahora si este efecto también se ha conservado por evolución en otras especies bacterianas. "Queremos confirmar que no sólo hemos descubierto genes únicos para esta única especie de bacteria, sino un mecanismo general". Si este tipo de factores sigma también tienen un efecto regulador en otras bacterias, el efecto puede utilizarse a nivel industrial y también para descubrimientos científicos. Podrían producirse cantidades considerables de sustancias bacterianas activas a bajo coste. Esto no sólo afecta a los antibióticos convencionales ya en uso. El método también podría contribuir al descubrimiento de nuevos antibióticos cuya producción se inhibe en condiciones naturales. En última instancia, también podría utilizarse para identificar productos naturales biológicamente activos totalmente diferentes, allanando así el camino para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer y otras enfermedades. Todo ello aprovechando los esforzados organismos unicelulares.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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