01.07.2022 - Technische Universität München

Un poco de luz sobre el proteoma oscuro

La quimioprotésica dibuja el panorama de las dianas de los fármacos HDAC

La proteómica basada en la espectrometría de masas es la ciencia de los grandes datos sobre las proteínas que permite controlar la abundancia de miles de proteínas en una muestra a la vez. Por lo tanto, es una lectura especialmente adecuada para descubrir qué proteínas son el objetivo de cualquier molécula pequeña. Un equipo internacional de investigación ha estudiado esta cuestión mediante la proteómica química.

Los inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC) son una clase de fármacos utilizados en oncología. Un equipo internacional de investigación en el que participan científicos de la Universidad Técnica de Múnich (TUM), la Universidad de Cornell en Ithaca (EE.UU.), el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) en Heidelberg y la Universidad Martin Luther de Halle-Wittenberg ha investigado ahora con más detalle los efectos de algunos fármacos HDAC. Los científicos investigaron si esos profármacos afectan a otras proteínas además de las HDAC que están diseñadas para inhibir.

"Para ello, el método elegido es la deconvolución de objetivos mediante proteómica química. Por ello, primero creamos nuevas herramientas químicas -las llamadas matrices de afinidad- que nos permitieran perfilar sistemáticamente las HDAC", explica el Dr. Guillaume Médard, jefe de grupo de proteómica química en la cátedra de Proteómica y Bioanalítica de la TUM, dirigida por el profesor Bernhard Küster.

Perfil de los fármacos HDAC mediante proteómica química

"Hice un perfil de 53 fármacos y la mayoría de ellos, aunque no todos, alcanzaron su objetivo previsto de HDAC", declaró Severin Lechner, candidato al doctorado en la Escuela de Ciencias de la Vida de la TUM. "Sin embargo, hubo algunas sorpresas. Los fármacos utilizados en cientos de estudios científicos no eran tan selectivos como se suponía. Muchos tenían objetivos adicionales que no se conocían previamente.

Estos resultados ponen de manifiesto el poder de los enfoques proteómicos, ya que pueden sondear la unión a miles de proteínas a la vez". Por último, el equipo identificó varias moléculas con una selectividad extraordinaria, lo que las convierte en los inhibidores elegidos para futuros estudios científicos.

El panorama de las dianas de los fármacos HDAC

"El hallazgo más inesperado fue que MBLAC2 no es el objetivo de la mitad de las moléculas analizadas", continúa Lechner. Esta proteína no está bien caracterizada. Casualmente, el equipo de la profesora Maurine Linder en Cornell investigaba sobre ella al mismo tiempo. Los dos grupos colaboraron y confirmaron que, efectivamente, la proteína ve obstaculizada su función en presencia de los fármacos.

En colaboración con el grupo del profesor Michael Pfaffl de la TUM, Lechner examinó los efectos fenotípicos no explicados de algunos fármacos y demostró que la inhibición o el derribo de MBLAC2 conduce a una acumulación de vesículas extracelulares en el espacio extracelular. Las vesículas extracelulares son pequeñas partículas delimitadas por una membrana que las células segregan y transportan por todo el cuerpo para transmitir biomoléculas e información entre células y tejidos.

Investigación fundamental para fabricar los profármacos del mañana

"Estamos entusiasmados porque hemos descubierto un nuevo actor en este campo de la biología que engloba sobre todo a los exosomas, que desempeñan papeles cruciales en neurología, inmunología y oncología", explica Médard. "Ahora estamos diseñando moléculas que sólo atacan a MBLAC2 para poder sondear esta oscura proteína en una serie de sistemas modelo".

Este estudio será útil para quienes quieran utilizar inhibidores de HDAC para sondear la biología o para uso terapéutico. Ayuda a elegir la herramienta química adecuada. También es un valioso conjunto de datos para los químicos medicinales que necesitan comprender cómo se relacionan las estructuras químicas con la potencia y la selectividad para fabricar los profármacos del futuro.

Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.

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