Los genes de las enfermedades ayudan a los cerebros en desarrollo
Descifrar -y tal vez incluso prevenir- las enfermedades genéticas
La holoprosencefalia (HPE) afecta a entre uno y cuatro de cada 1.000 recién nacidos y se produce cuando los hemisferios cerebrales del cerebro anterior no se dividen o sólo lo hacen parcialmente. Es la malformación más común del cerebro anterior en los seres humanos y se asocia a desfiguraciones faciales, como labio leporino y paladar hendido u ojos muy juntos, hasta el punto de que los dos globos oculares se fusionan. La mayoría de los fetos afectados mueren mientras están en el útero.
Pliegues neurales anteriores en un embrión de ratón
Hammes Lab, MDC
Las causas exactas del HPE aún no se conocen del todo. Además de los contaminantes ambientales y las enfermedades de la madre, los factores genéticos pueden influir, como las mutaciones en los genes de la llamada vía de señalización Sonic Hedgehog (SHH). Esta vía controla el desarrollo embrionario de los órganos y el sistema nervioso. Los defectos genéticos y la consiguiente pérdida de función de LRP2, un correceptor de SHH, dan lugar a defectos cerebrales que se manifiestan de forma muy diferente. "Queríamos saber por qué la gravedad de esta enfermedad varía tanto", explica la Dra. Annette Hammes, directora del Laboratorio de Vías Moleculares en el Desarrollo Cortical del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC). "Mientras que algunos enfermos no presentan síntomas o sólo los presentan de forma leve, otros tienen que vivir con graves deformidades, aunque los dos pacientes estén emparentados entre sí y, por tanto, podamos suponer que la enfermedad está causada por la misma mutación genética."
Los genes de la enfermedad restauran la vía SHH
Los investigadores llevan mucho tiempo asumiendo que existen genes que influyen positivamente en esta malformación o incluso la evitan por completo. El equipo del laboratorio Hammes ha identificado ahora dos nuevos candidatos: "ULK4 y PTTG1, también conocido como securina", dice la coautora, la Dra. Nora Mecklenburg, que era investigadora postdoctoral con Hammes en el momento del estudio. ULK4 es un gen que hasta ahora se ha relacionado con la esquizofrenia y el trastorno bipolar, mientras que PTTG1 se investiga principalmente en relación con el cáncer. En la revista "Development", los científicos explican cómo estas proteínas pueden restaurar una vía de SHH deteriorada. Se han invertido nueve años de trabajo en el estudio, que la revista califica de "investigación destacada".
Pero los resultados también se debieron en parte a la casualidad. Hammes y su equipo llevaban muchos años estudiando ratones con mutaciones en LRP2, junto con el laboratorio del MDC dirigido por el profesor Thomas Willnow. "Sabemos que LRP2 influye en la formación del tubo neural en la embriogénesis temprana, y es a partir de éste que se desarrolla posteriormente el sistema nervioso", explica la neurocientífica. Sin LRP2, la vía de la SHH no se activa lo suficiente y se producen malformaciones del tubo neural en una fase muy temprana del embarazo, lo que a menudo provoca abortos. Cuando los científicos cruzaron los mutantes de LRP2 de la cepa de ratones de pelaje negro comúnmente utilizada (conocida como "Black 6" para abreviar) con otra cepa de ratones de pelaje blanco, el resultado fue muy sorprendente: La descendencia de pelaje blanco no presentaba ninguna malformación cerebral o facial, a pesar de tener una mutación en el correceptor de SHH LRP2. El equipo llegó a la conclusión de que debía haber factores aún desconocidos que influyeran en la vía de la SHH, y se propuso encontrarlos.
Análisis de ARN con secuenciación de alto rendimiento
Para ello, Mecklenburg primero crió las diferentes cepas de ratones y examinó los animales con respecto a sus características de enfermedad, vías de señalización y composición genética. Junto con sus coautoras Franziska Witte, entonces estudiante de doctorado en el laboratorio del MDC del profesor Norbert Hübner, e Izabela Kowalczyk, estudiante de doctorado con Hammes, secuenció y analizó el ARN de las células embrionarias de las diferentes cepas utilizando métodos de alto rendimiento. Los tres científicos descubrieron que, a pesar de tener una secuencia genómica similar, las células tienen transcriptomas completamente diferentes, lo que significa que los genes se leen de forma muy distinta. "La magnitud de las diferencias, incluso entre los tipos salvajes de las dos cepas de ratón en esta fase temprana del desarrollo embrionario, nos sorprendió mucho", afirma Mecklenburg.
Los investigadores realizaron más estudios y descubrieron que, en los mutantes LRP2 de capa blanca, así como en los tipos salvajes de esta cepa, ciertos genes, incluyendo ULK4 y PTTG1, están fuertemente regulados al alza en comparación con los ratones Black 6. Para ver si esto afecta a la vía de la SHH, introdujeron los genes en células que carecían de la función de LRP2. "Pudimos comprobar que potencian de forma significativa la vía de señalización de Sonic Hedgehog", afirma Kowalczyk. Su conclusión: "Se producen más ULK4 y PTTG1 en los mutantes de LRP2 con los ancestros del ratón blanco. Compensan la falta de LRP2, restauran una vía SHH suficientemente fuerte y evitan que se produzcan las malformaciones". Este hallazgo arroja los genes de la enfermedad ULK4 y PTTG1 bajo una luz completamente nueva: Mientras que unos niveles elevados de expresión pueden desencadenar enfermedades en el organismo adulto, en realidad pueden influir positivamente en el desarrollo de un embrión. Los científicos también pudieron determinar el lugar desde el que estos factores amplifican la vía de la SHH: las proyecciones en forma de antena de las células neuroepiteliales, que son las que recubren el interior del tubo neural.
Descifrar -y tal vez incluso prevenir- las enfermedades genéticas
"El hecho de que hayamos identificado estos genes candidatos que modulan la vía de la SHH en ratones hace que nuestro conocimiento de la holoprosencefalia y otras enfermedades genéticas vaya un paso más allá", afirma Hammes. "Con este conocimiento, puede que incluso encontremos una forma de prevenirlas". Pero aún queda mucho camino por recorrer hasta entonces, y el siguiente paso de su equipo es explorar qué papel desempeñan los modificadores de la vía SHH recién descubiertos, no sólo durante el desarrollo embrionario, sino también en el cerebro adulto. Los científicos ya han localizado el PTTG1 en el citoesqueleto de las neuronas, una red de proteínas en el citoplasma que da estabilidad a las células. El equipo está investigando actualmente qué papel desempeña el gen en esta localización.
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