Cuando las células inmunes no están en sus sentidos
Un regulador clave del citoesqueleto de actina asegura la percepción de la señal y previene la autoinmunidad.
Una de las características más importantes e impresionantes del sistema inmunológico humano es su capacidad para distinguir de forma fiable entre el yo y el no yo. Los patógenos invasores, las células infectadas o malignas tienen que ser eliminadas mientras se protegen las células sanas. Hasta la fecha, muchos aspectos de esta regulación ajustada han permanecido enigmáticos. Un nuevo estudio ha descubierto un regulador fundamental y hasta ahora desconocido de este proceso. Una mutación hereditaria que afecta al complejo regulador WAVE reveló que la molécula HEM1 -una proteína responsable de la arquitectura dinámica del citoesqueleto de actina así tratada- es crítica para la detección de células inmunes, lo que conduce a una autoinmunidad severa en pacientes con deficiencia de HEM1. Este descubrimiento pone de relieve un nuevo mecanismo que subyace a la autoinmunidad en los seres humanos, y proporciona un objetivo potencial para el desarrollo de terapias tanto para las condiciones autoinmunes como para el cáncer. El trabajo ha sido publicado en la renombrada revista científica Science Immunology.
St. Anna Kinderkrebsforschung
Bajo la dirección de Kaan Boztug, Director Científico del Instituto de Investigación del Cáncer Infantil de Santa Ana (CCRI), científicos del Instituto Ludwig Boltzmann para Enfermedades Raras y No Diagnosticadas (LBI-RUD), del Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias (CeMM) y de la Universidad Médica de Viena y del Hospital Infantil de Santa Ana, junto con socios de colaboración de Teherán, Braunschweig y el Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria, identificaron este novedoso mecanismo de enfermedad.
El punto de partida del estudio fueron dos hermanas que presentaban fiebre recurrente, infecciones y autoinmunidad severa desde una edad temprana, esencialmente una enfermedad de origen desconocido. "Utilizando la secuenciación del exoma, identificamos una mutación homocigótica de pérdida de función en el gen que codifica el HEM1, que nunca ha sido descrita en los humanos. Por lo tanto, nos embarcamos en una búsqueda para comprender cómo la pérdida de HEM1 puede causar la enfermedad", explica Samaneh Zoghi, co-autor del estudio. "Hasta ahora, se desconocía la función precisa del HEM1 en el desarrollo de las células inmunes. Utilizábamos la tecnología moderna, incluida la llamada secuenciación de ARN unicelular, para comprender cómo la pérdida de HEM1 causa una grave alteración del desarrollo de los linfocitos B y, por lo tanto, de la autoinmunidad" añade Elisabeth Salzer, co-autora del estudio. Los investigadores descubrieron que la ausencia de la proteína HEM1 funcional desestabiliza el complejo regulador WAVE, por lo que - durante su desarrollo - cambia el destino de la célula hacia la supervivencia de los linfocitos B autoreactivos. Este descubrimiento es un gran paso adelante en la comprensión de cómo puede ocurrir la pérdida de equilibrio en el sistema inmunológico y la autoinmunidad. "Normalmente, las células inmunitarias producen múltiples protuberancias flexibles, que dependen del citoesqueleto de actina, para explorar constantemente el entorno. Aquí podríamos demostrar cómo la forma anormal de la célula afecta a la intensidad de la señalización en las células B, de tal manera que la función normal del sistema inmunológico se anula y las células que reaccionan contra sí mismas, causan enfermedades graves. Este es un ejemplo impresionante de cómo tales 'experimentos de la naturaleza' pueden enseñarnos principios biológicos fundamentales", explica el autor principal Kaan Boztug.
Hasta la fecha, el diagnóstico y el tratamiento de los errores innatos de la inmunidad sigue siendo un desafío. Al investigar un error congénito de inmunidad previamente desconocido, los investigadores descubrieron que el HEM1 es un regulador clave de la fuerza de señalización de los linfocitos B que es crucial para el desarrollo celular y la homeostasis. Dada la estrecha interacción entre la función normal del sistema inmunológico, la desregulación inmunológica y la predisposición al cáncer, los investigadores ahora explorarán más a fondo el HEM1 y las proteínas relacionadas como objetivos potenciales tanto en la autoinmunidad como en el cáncer.
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