Rekombinase Brec1 richtungsweisend für zukünftige HIV-Therapie
Rekombinase Brec1 entfernt hochspezifisch HIV-1-Proviren aus Patientenzellen
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Forschern des Heinrich-Pette-Instituts (HPI) und der Medizinischen Fakultät der TU Dresden ist es gelungen, eine Designer-Rekombinase (Brec1) zu entwickeln, die das Provirus der meisten HIV-1-Primärisolate hochspezifisch aus dem Erbgut der Wirtszelle herausschneidet.
Mit 37 Millionen HIV-positiven Menschen und über 2 Millionen jährlichen Neuinfektionen stellt HIV weiterhin eine große Herausforderung für die Weltgesundheit dar. Trotz enormer Fortschritte sind die derzeitigen HIV-Behandlungsmethoden nicht dazu in der Lage, die Infektion vollständig zu heilen: Zwar kann die Vermehrung des HI-Virus effektiv unterdrückt werden, das in das Genom der Zellen integrierte HIV-Erbgut, das sogenannte Provirus, bleibt jedoch erhalten. Bisherige Ansätze das Provirus mittels Nukleasen, Rekombinasen oder anderer ‚Genome Editing’-Methoden aus dem Erbgut der Wirtszellen herauszuschneiden, waren nur wenig effizient oder brachten unerwünschte Nebeneffekte mit sich.
Ein Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Abteilung „Antivirale Strategien“ des Heinrich-Pette-Instituts sowie der medizinischen Fakultät der TU Dresden konnte eine Designer-Rekombinase (Brec1) entwickeln, die das Provirus der Mehrheit der klinischen HIV-1-Isolate aus der menschlichen Wirtszelle herausschneiden und entfernen kann. Damit eignet sich Brec1 als vielversprechender Kandidat für eine mögliche Anwendung in zukünftigen HIV-Heilungsansätzen.
Die Rekombinase Brec1 wurde mittels einer gerichteten Evolution generiert, basierend auf der Identifikation einer hochkonservierten Zielsequenz im HIV-1-Genom. Eine effiziente und zielgenaue anti-HIV-1-Aktivität von Brec1 konnte sowohl in CD4+-Zellen HIV-1-infizierter Patienten als auch in HIV-infizierten humanisierten Mäusen nachgewiesen werden. Zellschädigende oder genotoxische Nebeneffekte waren dabei nicht ersichtlich.
„Nur eine komplette Entfernung des HIV-Provirus aus dem Genom der Patienten kann zu einer vollständigen Heilung der Infektion führen. Unsere Entwicklung der Brec1-Rekombinase ist dazu in der Lage, fast alle bisher bekannten klinisch relevanten HI-Viren ohne erkennbare Nebeneffekte wieder aus infizierten menschlichen Zellen zu entfernen. Die erzielten Ergebnisse stellen die Grundlage für erste klinische Studien zur Heilung von HIV-Patienten dar, die in absehbarer Zeit in Hamburg durchgeführt werden sollen“, erklärt HPI-Abteilungsleiter Prof. Joachim Hauber.
An der Entwicklung der Brec1-Rekombinase war neben dem Heinrich-Pette-Institut, Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie wesentlich die Abteilung für Medizinische Systembiologie (Prof. Frank Buchholz) der medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der TU Dresden beteiligt.
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