Mit Genom-Mining und Mutagenese zu neuen Wirkstoffen
Eine deutsch-niederländische Forschungsgruppe hat den Baukasten für mögliche Medikamente erweitert
Mikroorganismen stellen jede Menge Stoffe her, die als potenzielle Wirkstoffe gegen Bakterien und Pilze dienen könnten. Ein internationales Forschungsteam hat Enzyme identifiziert und optimiert, die eine bestimmte funktionelle Gruppe solcher Naturstoffe gezielt herstellen können. Das erweitert den Baukasten möglicher Wirkstoffe. Die Forschenden unter Leitung von Prof. Dr. Sandy Schmidt (Universität Groningen) und Prof. Dr. Dirk Tischler (Ruhr-Universität Bochum) berichten in der Zeitschrift ACS Catalysis vom 11. Mai 2025.
Bakterien und andere Mikroorganismen bilden eine Reihe von Stoffen, die für ihr Überleben nicht zwingend notwendig sind. Diese sogenannten Sekundärmetabolite verschaffen ihnen in ihrer Umwelt aber Vorteile. Sie dienen zum Beispiel der Kommunikation untereinander oder der Verteidigung gegen andere Organismen. „Die Vielfalt dieser Verbindungen ist bei weitem noch nicht aufgeklärt“, sagt Dirk Tischler. Die Forschenden hoffen, solche Naturstoffe selbst als bioaktive Verbindungen in Medikamenten nutzen oder als Blaupause zur Synthese neuer Wirkstoffe heranziehen zu können. „Auch Penicillin ist einer dieser Sekundärmetabolite“, verdeutlicht Dirk Tischler.
Wirksam gegen Pilze und bestimmte Bakterien
Eine besonders interessante Stoffgruppe unter diesen Verbindungen sind die sogenannten Kutzneride: Sie wirken sowohl gegen einige Pilze als auch gegen Gram-positive Bakterien. Ihre Wirksamkeit wird durch funktionelle Gruppen bestimmt. In der aktuellen Arbeit standen solche Kutzneride im Mittelpunkt, deren funktionelle Gruppe eine Bindung zwischen zwei Stickstoffatomen besitzt. Die Forschenden bezeichnen diese funktionelle Gruppe als Hydrazine.
„Solche Verbindungen kommen in der Natur zwar vor“, so Dirk Tischler. „Uns ist es aber gelungen, sie und ihre Umgebung gezielt zu beeinflussen.“ Die Forschenden identifizierten bislang unbekannte Enzyme, welche die Stickstoff-Stickstoff-Verbindung initiieren und die Atome verknüpfen. Mittels Mutagenese optimierten sie die Enzyme noch, sodass sie verschiedene Substrate umsetzen konnten. Die verschiedenen Enzyme wurden schließlich als Kaskade zusammengeführt. „Wir konnten zeigen, dass nicht natürliche Substrate in 5- und 6- zyklische Ringstrukturen inklusive eine Stickstoff-Stickstoff-Bindung umgesetzt werden konnten“, berichtet Dirk Tischler. Dabei konnte in einigen Fällen ein chirales Zentrum eingefügt werden, was für spätere Synthesen von pharmazeutischen Stoffen entscheidend ist.
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