25.05.2022 - Consejo Superior De Investigaciones Científias (CSIC)

Molekularer Mechanismus einer seltenen Krankheit, die schwere Immundefekte verursacht, entschlüsselt

Es handelt sich um das WHIM-Syndrom, eine Krankheit, die durch Mutationen in einem Zellmembranrezeptor verursacht wird

Das WHIM-Syndrom ist eine angeborene Krankheit, die eine schwere Immunschwäche und eine Zunahme von bakteriellen und viralen Infektionen verursacht. Dieses Syndrom wird durch Mutationen im CXCR4-Gen verursacht, einem Rezeptor, der unter anderem an der Zelladhäsion und -migration beteiligt ist, aber bisher war nicht bekannt, wie diese Mutationen seinen Wirkmechanismus beeinflussen.

Die Forscher des CSIC haben in Zusammenarbeit mit verschiedenen nationalen und europäischen wissenschaftlichen Gruppen den molekularen Mechanismus identifiziert, der für diese Krankheit verantwortlich ist. Die in den Proceedings of the National Academy of Sciences USA (PNAS) veröffentlichte Arbeit kombiniert bildgebende Verfahren und bioinformatische Analysen und zeigt, dass Mutationen in CXCR4 dessen Dynamik und Organisation in der Zellmembran beeinflussen, was sich auf die Zellmigration auswirkt.

Mario Mellado, Forscher am Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) und Leiter der Studie, erklärt, dass "die schwere Immunschwäche bei diesen Patienten durch die Zurückhaltung von Immunzellen wie reifen Neutrophilen und anderen Leukozyten im Knochenmark verursacht wird. Sie ist auch mit einem erhöhten Infektionsrisiko und einer schlechten Reaktion auf Impfungen verbunden, da diese Patienten nur wenige spezifische Antikörper bilden, die schnell verschwinden.

In dieser Studie wurde anhand von Proteinen mit den beim WHIM-Syndrom auftretenden Mutationen gezeigt, dass "der mutierte CXCR4-Rezeptor bei Aktivierung durch seinen Liganden eine andere Dynamik und Organisation in der Zellmembran aufweist als der nicht mutierte Rezeptor", so Eva Mª García Cuesta, ebenfalls Forscherin am CNB-CSIC. "Die funktionelle Folge ist, dass sich die Zellen als Reaktion auf den CXCL12-Chemokin-Stimulus nicht gezielt bewegen können. Dies würde erklären, warum die Zellen bei diesen Patienten nicht in der Lage sind, das Knochenmark zu verlassen und ein gut funktionierendes Immunsystem zu bilden.

Zellwanderung, Schlüssel zu physiologischen Prozessen

Zellbewegungen spielen eine grundlegende Rolle bei einer Vielzahl physiologischer und pathologischer Prozesse, einschließlich der Entwicklung des Immunsystems und entzündlicher Krankheiten wie Asthma, Arthritis und der Bildung von Metastasen bei Tumorprozessen. Diese Bewegung wird von Chemokinen gesteuert, einer Familie von Proteinen, die als "Chemoattraktor" wirken und die Zellwanderung zur Quelle des Chemokins lenken. Chemokinrezeptoren reichern sich in einem Bereich der Membran an, der als Vorstoßfront bezeichnet wird, und steuern die Zellwanderung.

"Im Falle des WHIM-Syndroms beeinträchtigen Mutationen im CXCR4-Rezeptor die Bildung von Clustern in der Zellmembran, die notwendig sind, um auf den "Ruf" des Chemokins CXCL12 zu reagieren. Dies führt zu Veränderungen im Aktin-Zytoskelett, an denen das β1-Arrestin-Protein beteiligt ist. Die Zelle verliert ihren Orientierungssinn und folgt nicht mehr der Richtung, die durch die Chemoattraktivitätsgradienten vorgegeben ist", erklärt José Miguel Rodríguez Frade vom CNB-CSIC.

Diese Ergebnisse zeigen neue therapeutische Ziele für die Entwicklung von Wirkstoffen auf, die es den Zellen ermöglichen, sich an den chemoattraktiven Gradienten zu orientieren und folglich eine normale Immunantwort bei den betroffenen Patienten zu entwickeln.

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