05.07.2021 - Eindhoven University of Technology

Maschinelles Lernen hilft bei der Vorhersage, wann eine Immuntherapie wirksam sein wird

Immuntherapie und maschinelles Lernen bündeln ihre Kräfte, um dem körpereigenen Immunsystem zu helfen, eines seiner größten Geheimnisse zu knacken

Wenn es um die Verteidigung geht, setzt der Körper dank des Lymph- und Immunsystems auf Angriff. Das Immunsystem ist so etwas wie die körpereigene, persönliche Polizei, die krankmachende Bösewichte aufspürt und eliminiert.

"Das körpereigene Immunsystem ist sehr gut darin, Zellen zu identifizieren, die sich seltsam verhalten. Dazu gehören Zellen, die sich in Zukunft zu Tumoren oder Krebs entwickeln könnten", sagt Federica Eduati vom Lehrstuhl für Biomedizinische Technik der TU/e. "Einmal erkannt, schlägt das Immunsystem zu und tötet die Zellen ab."

Den Angriff stoppen

Aber es ist nicht immer so einfach, denn Tumorzellen können Wege entwickeln, sich vor dem Immunsystem zu verstecken.

"Leider können Tumorzellen die natürliche Immunantwort blockieren. Proteine auf der Oberfläche einer Tumorzelle können die Immunzellen ausschalten und sie effektiv in den Schlafmodus versetzen", sagt Oscar Lapuente-Santana, Doktorand in der Gruppe Computational Biology.

Glücklicherweise gibt es einen Weg, die Immunzellen aufzuwecken und ihre Antitumor-Immunität wiederherzustellen, und der basiert auf der Immuntherapie.

Einführung in die Immuntherapie

Die Immuntherapie ist eine Krebsbehandlung, die das Immunsystem bei seinem Kampf gegen Krebszellen unterstützt. Eine Art der Immuntherapie beinhaltet Immun-Checkpoint-Blocker (ICB), das sind Medikamente, die die Immunzellen anweisen, die Abschaltbefehle der Krebszellen zu ignorieren.

Die Entdeckung von ICB war revolutionär für die Krebsbehandlung, und James P. Allison und Tasuku Honjo erhielten gemeinsam den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2018 für ihre Arbeit an ICB.

Obwohl ICB erfolgreich zur Behandlung vieler Patienten und verschiedener Krebsarten eingesetzt wurde, spricht nur ein Drittel der Patienten auf die Behandlung an.

"ICB hat einen großen Einfluss gehabt, aber er könnte noch größer sein, wenn wir schnell herausfinden könnten, welche Patienten am ehesten auf die Behandlung ansprechen", sagt Eduati. "Und es wäre auch großartig, wenn wir verstehen könnten, warum andere Patienten nicht auf ICB ansprechen."

Um dieses Problem zu lösen, haben Lapuente-Santana und Eduati zusammen mit ihren Kollegen Maisa van Genderen (TU/e), Peter Hilbers (TU/e) und Francesca Finotello (Medizinische Universität Innsbruck) maschinelles Lernen eingesetzt, um vorherzusagen, wie Patienten auf ICB ansprechen könnten. Ihre Arbeit wurde soeben in der Zeitschrift Patterns veröffentlicht.

Durchsuchen der Tumor-Mikroumgebung

Um vorhersagen zu können, ob ein Patient auf die ICB ansprechen wird, mussten die Forscher zunächst bestimmte Biomarker in den Tumorproben der Patienten finden.

"Tumore enthalten nicht nur Tumorzellen, sondern auch verschiedene Arten von Immunzellen und Fibroblasten, die eine Pro- oder Anti-Tumor-Rolle haben können, und sie kommunizieren miteinander", erklärt Lapuente-Santana. "Wir mussten herausfinden, wie komplexe Regulationsmechanismen in der Mikroumgebung des Tumors die Reaktion auf ICB beeinflussen. Wir wandten uns RNA-Sequenzierungsdatensätzen zu, um eine High-Level-Darstellung verschiedener Aspekte der Tumor-Mikroumgebung zu erhalten."

Um die richtigen Mechanismen zu finden, die als Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens von Patienten auf ICB dienen könnten, durchsuchte das Team die Mikroumgebung von Tumoren mithilfe von Computeralgorithmen und Datensätzen aus der früheren klinischen Patientenversorgung.

"RNA-Sequenzierungsdatensätze sind öffentlich verfügbar, aber die Informationen darüber, welche Patienten auf die ICB-Therapie ansprachen, sind nur für eine kleine Untergruppe von Patienten und Krebsarten verfügbar", sagt Eduati. "Also haben wir einen Trick angewendet, um das Datenproblem zu lösen."

Der Trick

Für ihren Trick suchten die Forscher nicht nach der eigentlichen biologischen Reaktion auf die ICB-Behandlung, sondern suchten sich aus denselben Datensätzen mehrere Ersatz-Immunantworten heraus. Obwohl sie nicht die primäre Antwort auf ICB sind, konnten sie zusammen als Indikator für die Wirksamkeit von ICB verwendet werden.

Dank dieses Ansatzes konnte das Team einen großen öffentlichen Datensatz mit Tausenden von Patientenproben nutzen, um robuste maschinelle Lernmodelle zu trainieren.

"Eine große Herausforderung bei dieser Arbeit war das richtige Training der maschinellen Lernmodelle. Durch die Betrachtung von Ersatzimmunreaktionen während des Trainingsprozesses konnten wir dies lösen", sagt Lapuente-Santana.

Nachdem die maschinellen Lernmodelle erstellt waren, testeten die Forscher die Genauigkeit des Modells an verschiedenen Datensätzen, bei denen die tatsächliche Reaktion auf die ICB-Behandlung bekannt war. "Wir fanden heraus, dass unser maschinelles Lernmodell insgesamt die Biomarker übertrifft, die derzeit in klinischen Umgebungen zur Bewertung von ICB-Behandlungen verwendet werden", sagt Eduati.

Aber warum wenden sich Eduati, Lapuente-Santana und ihre Kollegen an mathematische Modelle, um ein medizinisches Behandlungsproblem zu lösen? Wird dadurch der Arzt ersetzt? "Mathematische Modelle können ein großes Bild davon liefern, wie einzelne Moleküle und Zellen miteinander verbunden sind, und gleichzeitig das Verhalten von Tumoren bei einem bestimmten Patienten annähernd darstellen. Im klinischen Bereich bedeutet dies, dass die Immuntherapie mit ICB auf einen Patienten personalisiert werden kann. Es ist wichtig, daran zu denken, dass die Modelle den Ärzten bei der Entscheidung über die beste Behandlung helfen können, sie werden sie nicht ersetzen", sagt Eduati.

Darüber hinaus hilft das Modell auch beim Verständnis, welche biologischen Mechanismen für die biologische Reaktion wichtig sind. Das Verständnis und die Identifizierung der Mechanismen, die das Ansprechen auf ICB vermitteln, können Hinweise darauf geben, wie ICB am besten mit anderen Behandlungen kombiniert werden kann, um seine klinische Wirksamkeit zu verbessern. Dies erfordert jedoch zunächst eine experimentelle Validierung der identifizierten Mechanismen, bevor diese Ergebnisse in den klinischen Bereich übertragen werden können.

Dare to DREAM

Der in der Arbeit vorgestellte Ansatz des maschinellen Lernens wurde von einigen der Forscher auch genutzt, um an einer DREAM-Challenge namens "Anti-PD1 Response Prediction DREAM Challenge" teilzunehmen.

DREAM ist eine Organisation, die sich der Durchführung von Crowd-Sourced-Challenges mit Algorithmen in der Biomedizin widmet. "Wir belegten den ersten Platz in einer der Sub-Challenges und traten unter dem Namen cSysImmunoOnco Team an", fügt Eduati hinzu.

Unser Immunsystem mag ein effizienter Detektiv und Krankheitsjäger sein, aber hin und wieder braucht es eine helfende Hand, um schwer fassbare Bösewichte wie Krebszellen auszurotten. Die Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Blockern ist ein solcher Ansatz, aber er funktioniert nicht bei jedem.

Lapuente-Santana, Eduati und Kollegen haben es gewagt zu träumen, und ihre Arbeit könnte sich als entscheidend erweisen, um in Zukunft schnell diejenigen zu identifizieren, die erfolgreich mit ICB behandelt werden könnten.

Dank des maschinellen Lernens hoffen die Forscher, schnell die richtigen und wirksamen Krebstherapien für bestimmte Patienten bereitstellen zu können.

Und für einige Krebszellen könnte das bedeuten, dass es keinen Ort gibt, an den sie flüchten können, und keinen Ort, an dem sie sich verstecken können.

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