05.05.2020 - University of Texas at Austin

Antikörper von Lamas könnten im Kampf gegen COVID-19 helfen

Forscher wurden von Antikörpern eines Lamas namens Winter inspiriert

Die Suche nach einer wirksamen Behandlung von COVID-19 hat ein Forscherteam dazu veranlasst, einen unwahrscheinlichen Verbündeten für ihre Arbeit zu finden: einen Lama namens Winter. Das Team - von der University of Texas in Austin, den National Institutes of Health und der Universität Gent in Belgien - berichtet in der Zeitschrift Cell über seine Erkenntnisse über einen möglichen Weg für eine Coronavirus-Behandlung mit Lamas. Das Papier ist derzeit online als "Vorab-Prüfung" verfügbar, d.h. es wird von Fachkollegen begutachtet, aber noch einer endgültigen Formatierung unterzogen.

Die Forscher verknüpften zwei Kopien einer speziellen Art von Antikörpern, die von Lamas produziert werden, um einen neuen Antikörper zu erzeugen, der eng an ein Schlüsselprotein des Coronavirus bindet, das COVID-19 verursacht. Dieses Protein, das so genannte Spike-Protein, ermöglicht es dem Virus, in die Wirtszellen einzudringen. Erste Tests deuten darauf hin, dass der Antikörper Viren, die dieses Spike-Protein aufweisen, daran hindert, Zellen in Kultur zu infizieren.

"Dies ist einer der ersten Antikörper, von denen bekannt ist, dass sie SARS-CoV-2 neutralisieren", sagte Jason McLellan, außerordentlicher Professor für molekulare Biowissenschaften an der UT Austin und Co-Senior-Autor, und bezog sich dabei auf das Virus, das COVID-19 verursacht.

Das Team bereitet sich nun darauf vor, präklinische Studien an Tieren wie Hamstern oder nichtmenschlichen Primaten durchzuführen, in der Hoffnung, dass die nächsten Tests am Menschen durchgeführt werden können. Ziel ist es, eine Behandlung zu entwickeln, die den Menschen schon bald nach der Infektion mit dem Virus helfen würde.

"Impfstoffe müssen ein oder zwei Monate vor der Infektion verabreicht werden, um Schutz zu bieten", sagte McLellan. "Bei Antikörpertherapien gibt man jemandem direkt die schützenden Antikörper, und deshalb sollten sie unmittelbar nach der Behandlung geschützt werden. Die Antikörper könnten auch verwendet werden, um jemanden zu behandeln, der bereits erkrankt ist, um die Schwere der Krankheit zu mindern.

Dies wäre besonders hilfreich für gefährdete Gruppen wie ältere Menschen, die auf Impfstoffe nur mäßig ansprechen, was bedeutet, dass ihr Schutz möglicherweise unvollständig ist. Beschäftigte im Gesundheitswesen und andere Menschen mit erhöhtem Risiko einer Virusexposition können ebenfalls von einem sofortigen Schutz profitieren.

Wenn das Immunsystem von Lamas fremde Eindringlinge wie Bakterien und Viren entdeckt, produzieren diese Tiere (und andere Kameliden wie Alpakas) zwei Arten von Antikörpern: eine, die menschlichen Antikörpern ähnelt, und eine andere, die nur etwa ein Viertel der Größe hat. Diese kleineren, so genannten Single-Domain-Antikörper oder Nanokörper, können vernebelt und in einem Inhalator verwendet werden.

"Das macht sie potenziell wirklich interessant als Medikament für einen Atemwegserreger, weil man ihn direkt an den Ort der Infektion bringt", sagte Daniel Wrapp, ein Doktorand in McLellans Labor und Miterster Autor der Arbeit.

Ein Lama namens Winter

Winter, das Lama, ist 4 Jahre alt und lebt immer noch auf einer Farm auf dem belgischen Land zusammen mit etwa 130 anderen Lamas und Alpakas. Ihr Teil des Experiments fand 2016 statt, als sie etwa 9 Monate alt war und die Forscher zwei frühere Coronaviren untersuchten: SARS-CoV-1 und MERS-CoV. Ähnlich wie Menschen, die sich gegen ein Virus impfen lassen mussten, wurden ihr im Laufe von etwa sechs Wochen stabilisierte Spike-Proteine dieser Viren injiziert.

Als nächstes entnahmen die Forscher eine Blutprobe und isolierten Antikörper, die an jede Version des Spike-Proteins binden. Eine davon war sehr vielversprechend, da sie ein Virus, das Spike-Proteine von SARS-CoV-1 aufweist, daran hinderte, Zellen in Kultur zu infizieren.

"Das war für mich aufregend, weil ich seit Jahren daran gearbeitet habe", sagte Wrapp. "Aber damals gab es noch keinen großen Bedarf für eine Coronavirus-Behandlung. Es handelte sich lediglich um Grundlagenforschung. Jetzt kann dies möglicherweise auch einige translationale Auswirkungen haben."

Das Team entwickelte den neuen Antikörper, der vielversprechend für die Behandlung des aktuellen SARS-CoV-2-Virus ist, indem es zwei Kopien des Lama-Antikörpers, der gegen das frühere SARS-Virus wirkte, miteinander verknüpfte. Sie zeigten, dass der neue Antikörper Viren neutralisiert, die Spike-Proteine von SARS-CoV-2 in Zellkulturen aufweisen. Dank der jahrelangen Arbeit an verwandten Coronaviren konnten die Wissenschaftler diese Forschungsarbeiten innerhalb weniger Wochen abschließen und in einer renommierten Zeitschrift veröffentlichen.

McLellan leitete auch das Team, das als erstes das Spike-Protein von SARS-CoV-2 kartierte, ein entscheidender Schritt hin zu einem Impfstoff. (Wrapp war auch Mitverfasser dieses Papiers zusammen mit anderen Autoren des aktuellen Cell-Papiers, darunter Nianshuang Wang von UT Austin sowie Kizzmekia S. Corbett und Barney Graham vom Impfstoff-Forschungszentrum des National Institute of Allergy and Infectious Diseases). Neben Wrapp ist Dorien De Vlieger, ein postdoktoraler Wissenschaftler am Vlaams Institute for Biotechnology (VIB) der Universität Gent, der andere Co-Erstautor des Papiers, und die anderen Hauptautoren neben McLellan sind Bert Schepens und Xavier Saelens, beide am VIB.

Diese Arbeit wurde vom Nationalen Institut für Allergie und Infektionskrankheiten (USA), VIB, der Forschungsstiftung Flandern (Belgien), Flanders Innovation and Entrepreneurship (Belgien) und dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (Deutschland) unterstützt.

Hintergrund

Zu den ersten Antikörpern, die das Team in den ersten SARS-CoV-1- und MERS-CoV-Tests identifizierte, gehörte ein Antikörper namens VHH-72, der fest an die Spike-Proteine von SARS-CoV-1 gebunden war. Auf diese Weise verhinderte er, dass ein pseudotypisiertes Virus - ein Virus, das Menschen nicht krank machen kann und genetisch so verändert wurde, dass es Kopien des SARS-CoV-1-Spike-Proteins auf seiner Oberfläche aufweist - Zellen infiziert.

Als SARS-CoV-2 auftauchte und die COVID-19-Pandemie auslöste, fragte sich das Team, ob der Antikörper, den sie für SARS-CoV-1 entdeckt hatten, auch gegen seinen viralen Cousin wirksam sein würde. Sie stellten fest, dass er auch an das Spike-Protein von SARS-CoV-2 bindet, wenn auch nur schwach. Das Engineering, das sie durchführten, um die Bindung effektiver zu machen, bestand darin, zwei Kopien von VHH-72 zu verbinden, von denen sie dann zeigten, dass sie ein pseudotypisiertes Virus neutralisieren, das Spike-Proteine von SARS-CoV-2 trägt. Dies ist der erste bekannte Antikörper, der sowohl SARS-CoV-1 als auch SARS-CoV-2 neutralisiert.

Vor vier Jahren war De Vlieger dabei, antivirale Medikamente gegen Influenza A zu entwickeln, als Bert Schepens und Xavier Saelens fragten, ob sie daran interessiert wäre, bei der Isolierung von Antikörpern gegen Coronaviren aus Lamas zu helfen.

"Ich dachte, dies wäre ein kleines Nebenprojekt", sagte sie. "Jetzt wurden die wissenschaftlichen Auswirkungen dieses Projekts grösser, als ich je erwarten konnte. Es ist erstaunlich, wie unberechenbar Viren sein können."

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