Des cellules T qui se retournent : Lorsqu'ils sont épuisés, les lymphocytes T qui combattent le cancer peuvent changer de camp
Lorsque les lymphocytes T, les principaux agents anticancéreux du système immunitaire, font des heures supplémentaires pour combattre une tumeur, ils peuvent entrer dans un état d'épuisement où ils ne fonctionnent plus correctement. Dans une nouvelle étude de Nature Immunology, des chercheurs de l'université de Pittsburgh et du Hillman Cancer Center de l'UPMC signalent que l'environnement pauvre en oxygène des tumeurs peut inciter ces lymphocytes T fatigués à changer d'allégeance et à supprimer le système immunitaire au lieu de combattre le cancer.
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"Nous pensons souvent à notre système immunitaire en termes absolus : Certains types de cellules sont "bons" et d'autres sont "mauvais"", a déclaré l'auteur principal Greg Delgoffe, professeur associé d'immunologie à la faculté de médecine de Pitt et directeur du Tumor Microenvironment Center au Hillman Cancer Center de l'UPMC. "La principale conclusion de nos travaux est que notre système immunitaire est extrêmement sensible à son environnement local. Dans un environnement approprié, des cellules généralement considérées comme anticancéreuses peuvent changer de camp et travailler contre nous."
La nouvelle étude, qui a été dirigée par Paolo Vignali, Ph.D., un étudiant du Medical Scientist Training Program de Pitt, a également montré que le fait de cibler les faibles niveaux d'oxygène réduisait la nature suppressive des cellules T épuisées et améliorait la réponse à l'immunothérapie.
Delgoffe et Vignali ont expliqué les résultats de l'étude et la manière dont ils pourraient contribuer aux prochaines étapes du développement des thérapies.
Que sont les lymphocytes T épuisés et quel rôle jouent-ils dans le cancer et d'autres maladies ?
GD : Les lymphocytes T épuisés sont les soldats de notre système immunitaire qui se sont battus constamment et sans repos contre le cancer. Notre système immunitaire utilise les lymphocytes T pour trouver et tuer les cellules anormales, comme celles qui sont cancéreuses ou infectées par un virus, et ils sont conçus pour continuer à se battre jusqu'à ce que chaque cellule anormale soit éliminée. Mais dans des maladies comme le cancer, où les cellules cancéreuses suivent le rythme du système immunitaire, les lymphocytes T peuvent échouer dans leur tâche et les cellules anormales restent en place. Comme les lymphocytes T continuent à combattre ces cellules cancéreuses, ils deviennent de plus en plus mauvais dans leur travail.
PV : Les lymphocytes T épuisés sont une réponse adaptative à un excès de "signaux". Ces signaux peuvent provenir de sources pathologiques, telles qu'un cancer ou un virus, mais ils surviennent également dans des tissus sains. On trouve donc des lymphocytes T épuisés dans les maladies auto-immunes, où le système immunitaire attaque l'hôte de manière inappropriée, et dans le placenta, où le système immunitaire de la mère s'adapte à la croissance du fœtus. Dans ces contextes, l'épuisement des lymphocytes T est une bonne chose : il permet de contrôler les dommages indésirables causés par les lymphocytes T activés.
Qu'avez-vous appris sur les lymphocytes T épuisés dans cette nouvelle étude ?
GD : Comme les lymphocytes T épuisés ne parviennent plus à tuer correctement les cellules cancéreuses, ils sont devenus la cible des thérapies immunitaires contre le cancer. L'idée est que si nous parvenons à les revigorer, ils pourront à nouveau tuer efficacement les cellules cancéreuses. Ce que nous avons appris dans notre étude, c'est que lorsque des lymphocytes T épuisés pénètrent dans des tumeurs, ils ne se contentent pas de perdre leur fonction, mais modifient l'environnement qui les entoure afin de désactiver activement les autres cellules à proximité. En d'autres termes, les lymphocytes T épuisés ne font pas que ne pas travailler pour nous, ils travaillent activement contre nous.
PV : L'idée que les lymphocytes T épuisés travaillent contre nous dans le cancer ouvre de nouvelles voies pour l'immunothérapie, comme le développement de traitements ciblant la voie responsable du changement de camp ou l'ingénierie de meilleurs lymphocytes T pour les thérapies cellulaires. Si le domaine de l'immunothérapie s'est concentré, à juste titre, sur la correction de la perte des fonctions anticancéreuses des lymphocytes T, nos efforts montrent que nous devrions également étudier les nouveaux comportements potentiels acquis par ces cellules.
Avez-vous été surpris par certains de ces résultats ?
GD : Les cellules T épuisées présentent de nombreuses similitudes avec les cellules T régulatrices, un type de cellule T qui aide le système immunitaire à se contrôler afin de prévenir les maladies auto-immunes. Nous avons découvert que les cellules T épuisées imitent fonctionnellement les cellules T régulatrices en supprimant le système immunitaire. Nous avions quelques indices sur cette découverte, elle n'était donc pas trop surprenante. Cependant, nous avons été surpris de constater que la fonction immunosuppressive des cellules T épuisées était liée à l'environnement dans lequel nous les avons étudiées. En bref, nous avons constaté que les tumeurs plus agressives avaient tendance à avoir plus de cellules T épuisées immunosuppressives, tandis que les tumeurs qui se développent plus lentement avaient des cellules T épuisées qui étaient simplement moins fonctionnelles - mais pas suppressives.
Que suggèrent vos conclusions sur les thérapies visant à cibler les cellules T épuisées ?
GD : L'observation selon laquelle l'environnement local de la tumeur détermine si les cellules T épuisées sont immunosuppressives ou non était un indice. Cela nous a indiqué que si nous pouvions reprogrammer ou moduler l'environnement local, peut-être que la nature suppressive de ces cellules pourrait être inversée. Et cela s'est avéré être le cas : Nous avons utilisé des médicaments qui ne ciblent pas spécifiquement les lymphocytes T mais modifient plutôt le champ de bataille sur lequel ils se battent en ciblant la vascularisation et le métabolisme de la tumeur. Nous avons constaté qu'il suffisait de rendre les conditions plus favorables pour que les lymphocytes T épuisés dans les tumeurs traitées tempèrent leurs fonctions anti-inflammatoires, ce qui a amélioré la réponse de la tumeur à plusieurs thérapies immunitaires contre le cancer.
PV : La découverte que nous avons pu inverser les fonctions anti-inflammatoires des cellules T épuisées est particulièrement intéressante. De nombreuses études importantes et sophistiquées nous ont appris que la plupart des caractéristiques des lymphocytes T épuisés sont irréversibles - ils sont condamnés à être de mauvais tueurs de tumeurs. Cependant, la bataille entre le système immunitaire et le cancer est un acte d'équilibre délicat. Ici, nos données montrent que nous pouvons cibler le champ de bataille et faire pencher la balance en faveur des cellules immunitaires, même dans les grosses tumeurs agressives.
Quelles sont les prochaines étapes de cette recherche ?
GD : Nous menons actuellement plusieurs essais cliniques à Pittsburgh en utilisant ces médicaments modulant l'environnement chez des patients atteints de cancer. La prochaine grande question sera de savoir si nous pouvons inverser le caractère immunosuppresseur des cellules T épuisées chez ces patients. Nous sommes également intéressés par le développement de médicaments qui ciblent directement le caractère suppressif des cellules T chez les patients. Au-delà du cancer, les cellules T épuisées apparaissent également dans les infections chroniques comme l'hépatite et le VIH, les maladies auto-immunes comme le lupus et le diabète de type 1, et dans l'intestin. La découverte du rôle de ces cellules et de leur caractère suppressif dans d'autres contextes constituera une nouvelle orientation pour cette recherche.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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