Une étude identifie de nouveaux gènes de risque de démence grâce à une nouvelle méthode de test
Criblage de masse de variants génétiques en une seule expérience
Une nouvelle étude dirigée par l'UCLA a permis d'identifier plusieurs nouveaux gènes à risque pour la maladie d'Alzheimer et une maladie cérébrale rare et apparentée appelée paralysie supranucléaire progressive (PSP) en utilisant une combinaison de nouvelles méthodes de test permettant un dépistage de masse des variantes génétiques en une seule expérience.
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L'étude, publiée dans la revue Science, présente également un nouveau modèle révisé montrant comment des variantes génétiques communes, bien qu'ayant individuellement un très faible impact sur la maladie, peuvent collectivement augmenter le risque de maladie en perturbant des programmes transcriptionnels spécifiques dans le génome.
En général, les chercheurs s'appuient sur des études d'association pangénomique (GWAS) dans lesquelles ils étudient les génomes d'un grand groupe de personnes pour identifier les variantes génétiques qui augmentent le risque de maladie. Pour ce faire, ils recherchent des marqueurs le long du chromosome, ou loci, associés à une maladie. Chaque locus a en moyenne des dizaines - et parfois des centaines ou des milliers - de marqueurs génétiques communs qui sont co-hérités et donc associés à la maladie, ce qui rend difficile l'identification des variantes fonctionnelles qui causent réellement la maladie.
L'identification des variantes causales et des gènes qu'elles influencent est un défi majeur de la génétique et de la biomédecine modernes. Cette étude fournit une feuille de route efficace pour s'attaquer à ce problème.
Pour cette étude, les auteurs ont réalisé l'une des premières utilisations connues de tests à haut débit pour étudier les maladies neurodégénératives. Les auteurs ont effectué des tests rapporteurs massivement parallèles (MPRA) pour tester simultanément 5 706 variantes génétiques dans 25 loci associés à la maladie d'Alzheimer et neuf loci associés à la PSP, une maladie neurologique beaucoup plus rare que la maladie d'Alzheimer mais dont la pathologie est similaire.
À partir de ce test, les auteurs ont pu identifier, avec un haut degré de confiance, 320 variantes génétiques qui étaient fonctionnelles. Pour valider les résultats, ils ont réalisé un crible CRISPR groupé sur 42 de ces variants à haut degré de confiance dans plusieurs types de cellules.
"Nous avons combiné de multiples avancées qui permettent de mener une biologie à haut débit, c'est-à-dire qu'au lieu de réaliser une expérience à la fois, nous réalisons des milliers d'expériences en parallèle dans une sorte de format commun. Cela nous permet de relever le défi de passer de milliers de variantes génétiques associées à une maladie à l'identification de celles qui sont fonctionnelles et des gènes qu'elles influencent", a déclaré le Dr Dan Geschwind, auteur correspondant de l'étude et professeur émérite Gordon et Virginia MacDonald de génétique humaine, de neurologie et de psychiatrie à l'UCLA.
Leurs données ont fourni des preuves impliquant plusieurs nouveaux gènes de risque pour la maladie d'Alzheimer, notamment C4A, PVRL2 et APOC1, et d'autres nouveaux gènes de risque pour la PSP (PLEKHM1 et KANSL1). Les auteurs ont également pu valider plusieurs loci de risque précédemment identifiés. Les prochaines étapes consisteront à étudier comment les gènes de risque nouvellement identifiés interagissent dans les cellules et les systèmes modèles, a déclaré Geschwind.
L'étude fournit la preuve de principe que les tests à haut débit peuvent fournir une feuille de route "très efficace" pour la poursuite des recherches, a déclaré Geschwind, mais il a souligné que ces approches doivent être soigneusement associées à des expériences plus ciblées, comme elles l'ont été dans cette étude.
"Ce succès ne signifie pas que nous pouvons renoncer au type d'expérimentation détaillée et minutieuse qui consiste à étudier des gènes individuels dans des systèmes modèles", a-t-il déclaré. "Cela constitue simplement une étape clé entre les GWAS et la compréhension des mécanismes de la maladie".
Yonatan Cooper, auteur principal de l'étude, a déclaré que la combinaison des approches adoptées par les chercheurs leur a donné une plus grande confiance dans leurs résultats, tout en soulignant le défi inhérent à l'interprétation de la variation génétique humaine.
"Nous pensons que l'intégration de multiples méthodologies sera essentielle pour les futurs travaux d'annotation de la variation pertinente pour la maladie, tant dans le domaine de la recherche que dans le domaine clinique", a déclaré M. Cooper, qui est un candidat au doctorat en médecine dans le cadre du Medical Scientist Training Program de la David Geffen School of Medicine de l'UCLA.
Les auteurs ont également pu mettre en évidence dans la PSP au moins un mécanisme dans lequel de multiples loci associés à la maladie agissent de manière additive pour perturber un ensemble de facteurs de transcription, qui activent et désactivent essentiellement les gènes, et qui sont connus pour fonctionner ensemble dans des types de cellules spécifiques. Geschwind a déclaré que cela indiquait que des variations génétiques communes situées dans le génome affectaient des réseaux de régulation spécifiques dans des types de cellules spécifiques. Cette découverte, a-t-il dit, identifie de nouvelles cibles potentielles pour les médicaments et suggère que plutôt que de cibler un gène, cibler un réseau de gènes pourrait être une approche efficace.
"Nous entrons dans une nouvelle phase des thérapies - il commence à être plausible de penser à cibler les réseaux", a déclaré Geschwind.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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