Pourquoi certaines personnes souffrent-elles plus de COVID-19 que d'autres ?

Un grand nombre de personnes contractent actuellement le COVID-19. Heureusement, la plupart d'entre elles ne présentent que des symptômes légers, en grande partie grâce au taux de vaccination élevé. Cependant, chez certains individus, la maladie prend une tournure beaucoup plus grave et notre compréhension des raisons sous-jacentes est encore insuffisante. Le génome humain pourrait détenir une clé expliquant pourquoi la COVID-19 est plus grave pour certaines personnes que pour d'autres. Une équipe de scientifiques de l'Institut de santé de Berlin à la Charité (BIH) et des collègues du Royaume-Uni et du Canada ont trouvé des gènes et des protéines qui contribuent à un risque plus élevé de COVID-19 grave. Leurs résultats ont été publiés dans la revue Nature Communications.

Les médecins et les scientifiques du monde entier ne savent toujours pas pourquoi certaines personnes sont gravement malades lorsqu'elles sont infectées par le SRAS-CoV-2 (le virus responsable de la maladie COVID-19), alors que d'autres ne présentent que des symptômes légers. Une équipe de scientifiques du Digital Health Center de la BIH a identifié des gènes qui - en plus des facteurs de risque connus tels que l'âge et le sexe - prédisposent les personnes à subir une infection plus grave.

"On a observé relativement tôt que la susceptibilité aux infections dépendait du groupe sanguin d'une personne, par exemple, qui est héréditaire", explique Maik Pietzner, auteur principal de l'étude. "Il était donc clair que l'évolution de la maladie est, au moins en partie, déterminée par la génétique". Les scientifiques de la BIH ont eu accès aux données génétiques que les chercheurs avaient recueillies auprès de patients atteints de COVID-19 dans le monde entier, et qui comprenaient également la gravité de la maladie. À l'époque, on avait observé que quelque 17 régions génomiques étaient associées à un risque plus élevé de COVID-19 sévère", explique M. Pietzner, "mais les gènes responsables et le mécanisme sous-jacent restaient inconnus pour beaucoup."

Le groupe de médecine computationnelle de la BIH avait précédemment mis au point une approche "protéogénomique" permettant de relier les régions de l'ADN codant pour des protéines à des maladies via le produit protéique. Ils ont appliqué cette méthode à COVID-19 et sont tombés sur huit protéines particulièrement intéressantes dans cette nouvelle étude. "L'une d'entre elles était une protéine responsable du groupe sanguin d'un individu", explique Claudia Langenberg, chef du groupe de médecine computationnelle. "Nous savions que ce gène était associé au risque d'infection, c'était donc comme une preuve de concept". La protéine ELF5, quant à elle, semblait pouvoir être beaucoup plus pertinente. Nous avons constaté que les patients COVID-19 porteurs d'une variante dans le gène qui code pour ELF5 étaient beaucoup plus susceptibles d'être hospitalisés et ventilés, voire de mourir dans certains cas - nous avons donc regardé de plus près."

L'équipe s'est tournée vers ses collègues du groupe d'imagerie intelligente, dirigé par Christian Conrad, en raison de leur expertise dans les analyses unicellulaires. Lorenz Chua, un doctorant du groupe, a tout de suite été enthousiaste à l'idée de découvrir quelles cellules présentaient une abondance particulière de la protéine ELF5 : "Nous avons découvert que ELF5 est présente dans toutes les cellules de surface de la peau et des muqueuses, mais qu'elle est produite en particulièrement grande quantité dans les poumons. Comme c'est là que le virus cause la plupart de ses dommages, cela semblait très plausible."

Mais Conrad met un bémol à tout espoir que les scientifiques aient identifié une nouvelle molécule cible pour le développement de médicaments : "ELF5 est ce que l'on appelle un facteur de transcription, et contrôle la fréquence à laquelle d'autres gènes sont activés et désactivés dans tout l'organisme", explique-t-il. "Malheureusement, il est difficile d'imaginer interférer avec cette protéine de quelque manière que ce soit, car cela provoquerait sans aucun doute de nombreux effets secondaires indésirables."

Les scientifiques ont toutefois identifié un autre candidat intéressant parmi les huit suspects : la protéine G-CSF, qui sert de facteur de croissance pour les cellules sanguines. Ils ont constaté que les patients atteints de la maladie COVID-19 qui produisent génétiquement plus de G-CSF ont tendance à connaître une évolution moins grave de la maladie. Le G-CSF synthétique est disponible en tant que médicament depuis longtemps, de sorte que son utilisation comme traitement pour les patients atteints de la maladie COVID-19 pourrait être envisagée.

La traduction de telles découvertes génétiques en applications cliniques n'est pas un processus facile ou rapide. Ce travail - qui n'a été possible que grâce au soutien de nombreux scientifiques et cliniciens de la BIH et de la Charité, et aux résultats en libre accès d'études menées dans le monde entier - montre comment la science ouverte et l'effort d'une équipe internationale peuvent, étape par étape, découvrir comment les plus petits changements dans notre patrimoine génétique modifient le cours d'une maladie, le COVID-19 dans cet exemple. "Nous avons commencé avec des données mondiales provenant de 100 000 participants et avons fini par examiner des molécules uniques dans des cellules individuelles. Nous pensons que les collaborations qui nous permettent de passer rapidement d'une vue d'ensemble et d'étudier de grandes populations à un suivi moléculaire approfondi peuvent aider à mieux comprendre les conséquences cliniques de ce virus et nous donner des leçons importantes pour les futures pandémies", conclut M. Pietzner.