Un interruptor hace que el cáncer sea vulnerable a los ataques

Las células tumorales pueden caer en un estado similar al sueño y, de este modo, eludir el efecto destructivo de los fármacos contra el cáncer. En algunos tipos de la enfermedad, como ciertas formas de cáncer de pulmón, este estado es provocado por las hormonas del estrés del organismo. En el interior de las células cancerosas, los receptores de glucocorticoides reconocen las hormonas, y las células responden entrando en un estado en el que apenas se dividen. Esto hace que muchos tratamientos resulten ineficaces. Los científicos están intentando desactivar estos receptores con el fin de despertar a las células cancerosas de su letargo, haciéndolas vulnerables al ataque. 

La luz limita el impacto al tumor

El problema es que todas las células de nuestro cuerpo tienen receptores de glucocorticoides, que desempeñan funciones importantes, entre ellas la reducción de la inflamación y el funcionamiento del sistema inmunitario. Eliminar todos estos receptores en todo el cuerpo tendría efectos secundarios desastrosos, por lo que se necesita un método altamente específico que destruya únicamente los receptores de glucocorticoides de las células tumorales.

Investigadores de la ETH de Zúrich han encontrado ahora una solución mediante el desarrollo de un sistema que induce la destrucción de estos receptores. La luz puede utilizarse para neutralizar selectivamente el efecto del sistema en el tejido sano circundante, de modo que el impacto se limite al tumor. «Este sistema se basa en tecnología médica existente y, por lo tanto, ofrece una perspectiva realista de terapias localizadas», afirma Robin Scheuplein, coautor principal de la publicación y doctorando en el grupo de investigación dirigido por Katharina Gapp, profesora de Epigenética y Neuroendocrinología. 

El etiquetado garantiza la rápida eliminación de los receptores

Para su enfoque, los investigadores utilizaron un sistema de reciclaje que existe de forma natural en el cuerpo. Este sistema detecta proteínas defectuosas y las marca para su eliminación adhiriéndoles una pequeña molécula —una etiqueta de «basura», por así decirlo—. Las proteínas marcadas de esta manera se descomponen posteriormente. Los investigadores han modificado ahora este proceso específicamente para la eliminación de los receptores de glucocorticoides en las células tumorales.

Para ello, construyeron un interruptor compuesto por tres partes: una subunidad que se une al receptor, una pieza de conexión flexible y otra subunidad que se une a la enzima responsable de fijar la etiqueta de basura. El truco reside en el diseño químico de la pieza de conexión: en condiciones normales de iluminación, esta se estira de modo que la enzima se encuentra a la distancia correcta del receptor para marcarlo. La célula recibe así la señal para descomponer y eliminar el receptor. Cuando se expone a luz de una longitud de onda determinada, la pieza de conexión se dobla. Como resultado, la enzima y el receptor ya no tienen la posición relativa correcta para fijar las etiquetas de desecho. 

Células de cáncer de pulmón despertadas de su letargo en el laboratorio

Este avance científico fue posible gracias a la colaboración entre varios grupos de investigación de la ETH de Zúrich. Para estos experimentos, el profesor de Síntesis Orgánica Erick Carreira y su equipo produjeron múltiples piezas de conexión. Al incorporarlas al interruptor, dos de estas piezas mostraron exactamente las características deseadas durante las pruebas. Concretamente, se pudo utilizar la luz para cambiar el interruptor entre una forma que induce la degradación del receptor y otra que no lo hace.

El objetivo es aplicar este interruptor en el tratamiento localizado de alta precisión del cáncer. Para ello, se inyecta en el tumor y, a continuación, se utiliza la luz para desactivar específicamente todos los interruptores que migran desde el tumor hacia el tejido sano. «De este modo, la actividad puede limitarse estrictamente al núcleo del tumor, preservando el tejido circundante y provocando muchos menos efectos secundarios. El efecto es reversible y se puede controlar con precisión», afirma Scheuplein.

En cultivos de laboratorio de células de cáncer de pulmón, los investigadores ya han logrado demostrar el efecto biológico esperado, ya que la sustancia activa provoca una rápida degradación de los receptores de glucocorticoides de las células tumorales. Un análisis de la actividad genética también mostró que, como resultado, las células salen de su estado de latencia. «Por supuesto, ahora habrá que verificar esto también en organismos vivos», afirma Scheuplein. 

Aplicaciones en el cáncer de mama y de próstata

Además, los investigadores aún deben optimizar el sistema para su aplicación en la terapia contra el cáncer. Dado que la luz solo penetra unos pocos milímetros en el tejido, la fuente de luz debe colocarse cerca de los límites del tumor para establecer la barrera óptica protectora. En el caso del cáncer de pulmón, por ejemplo, esto podría lograrse fácilmente utilizando un endoscopio. Para tumores más profundos, los equipos de investigación quieren desarrollar interruptores que respondan a longitudes de onda más largas, como el infrarrojo cercano, que penetran más profundamente y de forma más suave en el tejido.

«Hemos desarrollado un sistema modular que también podemos utilizar para desactivar otros receptores», explica Scheuplein. Por ejemplo, entre los receptores de interés para aplicaciones clínicas se encuentran el receptor de estrógenos en el caso del cáncer de mama dependiente de hormonas y el receptor de andrógenos en el cáncer de próstata avanzado. El sistema ya está listo para su uso en investigación con el fin de esclarecer las complejas vías de señalización en la biología del cáncer.