Um interruptor torna o cancro vulnerável a ataques

As células tumorais podem entrar num estado semelhante ao sono e, assim, escapar ao efeito destrutivo dos medicamentos contra o cancro. Em alguns tipos da doença, como certas formas de cancro do pulmão, este estado é desencadeado por hormonas do stress no organismo. No interior das células cancerígenas, os recetores de glucocorticóides reconhecem as hormonas, e as células respondem entrando num estado em que praticamente não se dividem. Isto torna muitos tratamentos ineficazes. Os cientistas estão a tentar desativar estes recetores com o objetivo de despertar as células cancerígenas do seu sono – tornando-as vulneráveis ao ataque. 

A luz restringe o impacto ao tumor

O problema é que todas as células do nosso corpo têm recetores de glucocorticóides, que desempenham funções importantes – incluindo a redução da inflamação e o funcionamento do sistema imunitário. Eliminar todos estes recetores em todo o corpo teria efeitos secundários desastrosos, pelo que é necessário um método altamente específico que destrua apenas os recetores de glucocorticóides das células tumorais.

Investigadores da ETH Zurich encontraram agora uma solução ao desenvolverem um sistema que induz a destruição destes recetores. A luz pode ser utilizada para neutralizar seletivamente o efeito do sistema no tecido saudável circundante, de modo a que o impacto se limite ao tumor. «Este sistema baseia-se em tecnologia médica existente e, por isso, oferece uma perspetiva realista de terapias localizadas», afirma Robin Scheuplein, coautor principal da publicação e doutorando no grupo de investigação liderado por Katharina Gapp, professora de Epigenética e Neuroendocrinologia. 

A marcação garante a rápida eliminação dos recetores

Para a sua abordagem, os investigadores utilizaram um sistema de reciclagem que existe naturalmente no corpo. Este sistema deteta proteínas defeituosas e marca-as para eliminação, anexando-lhes uma pequena molécula – uma etiqueta de «lixo», por assim dizer. As proteínas assim marcadas são depois decompostas. Os investigadores modificaram agora este processo especificamente para a eliminação de recetores de glucocorticóides nas células tumorais.

Para tal, construíram um interruptor composto por três partes: uma subunidade que se liga ao recetor, uma peça de ligação flexível e outra subunidade que se liga à enzima responsável pela fixação da etiqueta de lixo. O truque reside no desenho químico da peça de ligação: em condições normais de iluminação, esta fica esticada de modo a que a enzima se encontre à distância correta do recetor para o marcar. A célula recebe, assim, o sinal para se dividir e eliminar o recetor. Quando exposta a luz de um determinado comprimento de onda, a peça de ligação fica dobrada. Como resultado, a enzima e o recetor já não têm o posicionamento relativo correto para fixar as etiquetas de lixo. 

Células de cancro do pulmão despertadas do sono em laboratório

Este desenvolvimento científico foi possível graças a uma colaboração entre vários grupos de investigação da ETH Zurich. Para estas experiências, o professor de Síntese Orgânica Erick Carreira e a sua equipa produziram várias peças de ligação. Quando incorporadas no interruptor, duas destas peças demonstraram exatamente as características desejadas durante os testes. Nomeadamente, a luz podia ser utilizada para alternar o interruptor entre uma forma que induz a degradação do recetor e outra que não o faz.

O objetivo é aplicar este interruptor no tratamento localizado de cancro de alta precisão. Para tal, é injetado no tumor e, em seguida, utiliza-se a luz para desativar especificamente todos os interruptores que migram do tumor para o tecido saudável. «A atividade pode, assim, ser estritamente limitada ao núcleo do tumor, preservando o tecido circundante e causando significativamente menos efeitos secundários. O efeito é reversível e pode ser controlado com precisão», afirma Scheuplein.

Em culturas laboratoriais de células de cancro do pulmão, os investigadores já conseguiram demonstrar o efeito biológico esperado, com a substância ativa a provocar uma rápida degradação dos recetores de glicocorticóides das células tumorais. Uma análise da atividade genética revelou também que, em consequência, as células são despertadas do seu estado de dormência. «É claro que isto terá agora de ser verificado também em organismos vivos», afirma Scheuplein. 

Aplicações no cancro da mama e da próstata

Além disso, os investigadores ainda precisam de otimizar o sistema para aplicações na terapia do cancro. Como a luz penetra apenas alguns milímetros no tecido, a fonte de luz deve ser colocada perto dos limites do tumor, a fim de estabelecer a barreira ótica protetora. No caso do cancro do pulmão, por exemplo, isto poderia ser facilmente alcançado utilizando um endoscópio. Para tumores mais profundos, as equipas de investigação pretendem desenvolver interruptores que respondam a comprimentos de onda mais longos, como o infravermelho próximo, que penetram mais profundamente e de forma mais suave no tecido.

«Desenvolvemos um sistema modular que também podemos utilizar para desativar outros recetores», explica Scheuplein. Por exemplo, os recetores de interesse para aplicações clínicas incluem o recetor de estrogénio no caso do cancro da mama dependente de hormonas e o recetor de androgénios no cancro da próstata em fase avançada. O sistema já está pronto para ser utilizado na investigação, a fim de esclarecer vias de sinalização complexas na biologia do cancro.