Las diferencias genéticas individuales hacen ineficaces algunas terapias
El genoma difiere de una persona a otra en miles de posiciones. En algunos casos, esto significa que las proteínas también tienen un bloque de construcción diferente en algunos lugares. Esto puede hacer que ciertas terapias basadas en anticuerpos no funcionen, informan investigadores de la Universidad de Basilea.
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Ya sea contra el cáncer, el reuma o la esclerosis múltiple: las terapias basadas en anticuerpos se utilizan para muchas enfermedades. Los anticuerpos reconocen estructuras muy específicas y se unen a ellas. De este modo, por ejemplo, pueden administrar sustancias activas exactamente en la estructura diana correcta del organismo.
Investigadores del Departamento de Biomedicina y del Biozentrum de la Universidad de Basilea acaban de publicar sus hallazgos en "Science Translational Medicine": Las diferencias individuales en la composición genética pueden impedir que las terapias basadas en anticuerpos funcionen en algunas personas.
Las variaciones son más frecuentes de lo esperado
El equipo de investigación dirigido por la Dra. Rosalba Lepore y el Prof. Dr. Lukas Jeker utilizó métodos informáticos para analizar las secuencias genéticas de miles de personas procedentes de estudios publicados anteriormente. La secuencia de ADN contenida en el genoma determina la secuencia de los aminoácidos que forman las proteínas. Por tanto, las variaciones genéticas también pueden dar lugar a una secuencia de aminoácidos alterada. Los investigadores se centraron en los aminoácidos de los sitios de acoplamiento de las terapias con anticuerpos establecidos. En círculos especializados, los sitios de acoplamiento de los anticuerpos también se conocen como epítopos.
Un solo aminoácido intercambiado en el epítopo puede significar que el anticuerpo ya no pueda acoplarse. El equipo analizó los sitios de acoplamiento de un total de 87 anticuerpos terapéuticos, que se utilizan para terapias contra el cáncer y enfermedades autoinmunes, entre otras.
El equipo descubrió un número sorprendentemente elevado de variantes naturales de la secuencia de aminoácidos en los epítopos. "Estas variantes no contribuyen por sí mismas a la enfermedad", subraya Rosalba Lepore. "La mayoría de ellas tampoco perjudican la función de la proteína afectada. Pero pueden hacer ineficaz la terapia".
Cambiar a otros anticuerpos
Los investigadores utilizaron modelos informáticos para calcular cuáles de las variantes podrían dificultar la unión de los anticuerpos. A continuación, los investigadores probaron las predicciones para cuatro proteínas diana de importancia médica y los anticuerpos correspondientes. El equipo probó varios anticuerpos terapéuticos para cada una de las proteínas analizadas. Los experimentos de laboratorio demostraron que, a menudo, un anticuerpo ya no era capaz de unirse, mientras que otro que se acoplaba a un sitio ligeramente distinto de la proteína diana sí lo hacía.
La proporción de pacientes en los que se produce una variante de este tipo e impide la eficacia de la terapia es relativamente pequeña. Para la mayoría de las variantes, menos de una de cada cien personas se ve afectada. No obstante, Lukas Jeker está convencido: "Es importante que los médicos piensen en este aspecto cuando una terapia no funciona".
Además, muchas terapias basadas en anticuerpos son muy caras, como las células CAR-T, por ejemplo, que se utilizan para tratar ciertos tipos de cáncer. "Una prueba genética para determinar si la terapia puede funcionar en absoluto sería una partida de coste pequeño en comparación", afirma la Dra. Romina Marone, co-primera autora del estudio. Esto también sería relevante para las nuevas terapias, añade Rosalba Lepore: "Para los ensayos clínicos, puede merecer la pena probar primero el sitio de unión de la terapia de anticuerpos en los participantes".
Variantes más frecuentes según la región del mundo
Otro hallazgo de los análisis es que determinadas variantes en las proteínas diana se dan muy raramente en Europa, por ejemplo. Sin embargo, se dan con más frecuencia en otras regiones del mundo, lo que las hace clínicamente relevantes.
"Todavía hay muchos menos datos de secuencias genómicas de algunas regiones del mundo que de Europa o Norteamérica", explica la bioinformática Rosalba Lepore. "Como resultado, podemos estar pasando por alto una acumulación de esas variantes relevantes para la terapia en ciertos grupos de población". Queda mucho por hacer.
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