Los modelos de IA para el diseño de fármacos fracasan en física
Los programas de IA más avanzados pueden contribuir al desarrollo de fármacos prediciendo cómo interactúan las proteínas con pequeñas moléculas. Sin embargo, investigadores de la Universidad de Basilea han demostrado que estos programas sólo memorizan patrones, en lugar de comprender las relaciones físicas. A menudo fallan cuando se trata de nuevas proteínas que serían de especial interés para fármacos innovadores.
Las proteínas desempeñan un papel clave no sólo en el organismo, sino también en la medicina: o bien sirven como principios activos, como enzimas o anticuerpos, o bien son estructuras diana de fármacos. Por ello, el primer paso para desarrollar nuevas terapias suele ser descifrar la estructura tridimensional de las proteínas.
Durante mucho tiempo, dilucidar las estructuras de las proteínas fue una tarea muy compleja, hasta que el aprendizaje automático se abrió camino en la investigación de proteínas. Modelos de IA con nombres como AlphaFold o RosettaFold han inaugurado una nueva era: calculan cómo la cadena de bloques de construcción de proteínas, conocidos como aminoácidos, se pliega en una estructura tridimensional. En 2024, los desarrolladores de estos programas recibieron el Premio Nobel de Química.
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Tasa de éxito sospechosamente alta
Las últimas versiones de estos programas van un paso más allá: calculan cómo interactúa la proteína en cuestión con otra molécula, un compañero de acoplamiento o "ligando", como lo llaman los expertos. Puede tratarse, por ejemplo, de un principio activo farmacéutico.
"Esta posibilidad de predecir la estructura de las proteínas junto con un ligando tiene un valor incalculable para el desarrollo de fármacos", afirma el profesor Markus Lill, de la Universidad de Basilea. Junto con su equipo del Departamento de Ciencias Farmacéuticas, investiga métodos para diseñar principios activos farmacéuticos.
Sin embargo, las aparentemente altas tasas de éxito en la predicción estructural desconcertaron a Lill y su equipo. Sobre todo porque sólo se dispone de unas 100.000 estructuras de proteínas ya dilucidadas junto con sus ligandos para entrenar los modelos de IA, relativamente pocos en comparación con otros conjuntos de datos de entrenamiento para IA. "Queríamos averiguar si estos modelos de IA aprenden realmente los fundamentos de la química física utilizando los datos de entrenamiento y los aplican correctamente", afirma Lill.
La misma predicción para sitios de unión significativamente alterados
Los investigadores modificaron la secuencia de aminoácidos de cientos de proteínas de muestra de tal forma que los sitios de unión a sus ligandos presentaban una distribución de cargas completamente diferente o incluso estaban bloqueados por completo. Sin embargo, los modelos de IA predijeron la misma estructura compleja, como si la unión siguiera siendo posible. Los investigadores adoptaron un enfoque similar con los ligandos: los modificaron de forma que ya no pudieran acoplarse a la proteína en cuestión. Esto tampoco molestó a los modelos de IA.
En más de la mitad de los casos, los modelos predijeron la estructura como si las interferencias en la secuencia de aminoácidos nunca se hubieran producido. "Esto nos demuestra que incluso los modelos de IA más avanzados no entienden realmente por qué un fármaco se une a una proteína; sólo reconocen patrones que han visto antes", afirma Lill.
Las proteínas desconocidas son especialmente difíciles
Los modelos de IA se enfrentaron a dificultades particulares si las proteínas no mostraban ninguna similitud con los conjuntos de datos de entrenamiento. "Cuando ven algo completamente nuevo, se quedan rápidamente cortos, pero ahí es precisamente donde está la clave de los nuevos fármacos", subraya Markus Lill.
Por tanto, los modelos de IA deben considerarse con cautela cuando se trata del desarrollo de fármacos. Es importante validar las predicciones de los modelos mediante experimentos o análisis asistidos por ordenador que tengan realmente en cuenta las propiedades fisicoquímicas". Los investigadores también utilizaron estos métodos para examinar los resultados de los modelos de IA en el curso de su estudio.
"La mejor solución sería integrar las leyes fisicoquímicas en los futuros modelos de IA", afirma Lill. Con sus predicciones estructurales más realistas, éstos podrían proporcionar una mejor base para el desarrollo de nuevos fármacos, especialmente para estructuras de proteínas que hasta ahora han sido difíciles de dilucidar, y abrirían la posibilidad de enfoques terapéuticos completamente nuevos.
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