Nuevo compuesto bioactivo para alergias de difícil tratamiento
Un estudio permite descubrir un prometedor bloqueador de receptores
El síndrome del intestino irritable, el prurito crónico, el asma y la migraña son en muchos casos afecciones difíciles de tratar. Tienen en común que se desencadenan por una respuesta inmunitaria excesiva, que en casos graves puede poner en peligro la vida. Un equipo de investigadores dirigido por la Universidad de Bonn ha identificado un prometedor compuesto bioactivo que podría reducir eficazmente los síntomas y recortar el riesgo de mortalidad. El compuesto bloquea un receptor de ciertas células de defensa, impidiendo así una respuesta inmunitaria descarrilada. Los resultados del estudio se han publicado en la revista Signal Transduction and Targeted Therapy.
Los mastocitos están repletos de sustancias que liberan al entrar en contacto con alérgenos (arriba). El bloqueo del receptor responsable impide la liberación, impidiendo así una fuerte reacción inflamatoria (abajo).
AG Müller/Universität Bonn
Si alguna vez le ha picado un mosquito, sabrá lo molesto que puede ser el picor resultante. Esto se debe en gran parte a los mastocitos, células inmunitarias de la piel y las mucosas llenas de mensajeros inflamatorios. Cuando una persona sufre una picadura, los anticuerpos se unen a sustancias de la saliva del mosquito, y este complejo puede activar los mastocitos, que liberan su carga de golpe. Esto provoca los síntomas de enrojecimiento, hinchazón y picor, que suelen remitir al poco tiempo, o incluso más rápido si se utiliza la pomada adecuada.
Sin embargo, los mastocitos también pueden activarse por contacto directo con una sustancia, es decir, sin que intervengan anticuerpos en el proceso. "Esto desencadena reacciones alérgicas", explica la profesora Christa Müller, de la Universidad de Bonn, "de naturaleza específica que han sido difíciles de tratar, y siguen siéndolo a día de hoy". Hasta hace unos 15 años se desconocía por qué mecanismo se produce el proceso de activación. La profesora Müller (Jefa de Química Farmacéutica y Medicinal) y su grupo de investigación se percataron de la existencia de un receptor en la membrana que rodea a los mastocitos que apenas se conocía. Cuando diversas señales moleculares se acoplan a este receptor, se liberan sustancias mensajeras inflamatorias.
El receptor desencadena una grave reacción inflamatoria
Un receptor con el críptico nombre de MRGPRX2 actúa como una especie de interruptor, provocando una grave inflamación local cuando se activa. "Para evitar esta reacción, habría que bloquear el interruptor de alguna manera", dice el profesor Müller. "La pregunta era: ¿cómo?". Su departamento cuenta con una colección de unos 40.000 compuestos, entre ellos varios que en ensayos ya se han visto unirse a receptores relacionados. El primer autor del estudio, Ghazl Al Hamwi, estudiante de doctorado de la profesora Müller, explica: "Utilizamos células que se iluminan cuando se activa MRGPRX2, para poder comprobar si las sustancias bloquean efectivamente la activación del receptor, apagando la señal luminosa".
Los investigadores descubrieron que una molécula activa puede acoplarse al receptor y bloquearlo. A continuación, modificaron químicamente esa sustancia para fabricar un derivado que siguiera siendo eficaz incluso en concentraciones extremadamente bajas. "En colaboración con colegas polacos, pudimos demostrar que este proceso eliminaba por completo las reacciones alérgicas mortales en ratones", relata Al Hamwi. Basándose en estos hallazgos, los investigadores del hospital Charité de Berlín aislaron y purificaron mastocitos humanos mediante un proceso muy complejo. A continuación, los grupos de investigación pudieron demostrar que la molécula descubierta también se acopla al MRGPRX2 nativo expresado en esas células para impedir la liberación de sustancias mensajeras inflamatorias.
Optimización del bloqueador de receptores
Desde entonces, los investigadores han seguido optimizando la sustancia, haciéndola aún más eficaz y aumentando la duración de su efecto para que sea adecuada como medicamento, en lugar de ser descompuesta rápidamente por el organismo. Además, los investigadores demostraron que la molécula bloquea exclusivamente el receptor MRGPRX2, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios no deseados. "Por tanto, nos parece una sustancia muy prometedora", subraya el profesor Müller , que también es miembro de las Áreas de Investigación Transdisciplinar (TRA) Vida y Salud y Materia de la Universidad de Bonn. Serán necesarios más ensayos con animales y humanos para determinar si la sustancia activa puede aprobarse como medicamento.
Si es así, será una buena noticia. Los pacientes con afecciones inflamatorias del tracto gastrointestinal, los pulmones o el sistema nervioso y los que padecen picor crónico severo y otras enfermedades inflamatorias de la piel podrían beneficiarse sustancialmente. Muchas de estas enfermedades no sólo son muy dolorosas, sino que además se asocian a una menor esperanza de vida. El bloqueo del receptor MRGPRX2 también podría evitar casos de choque anafiláctico -reacciones alérgicas potencialmente mortales- tras la administración de ciertos medicamentos.
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Publicación original
Ghazl Al Hamwi, Mohamad Wessam Alnouri, Sven Verdonck, Piotr Leonczak, Shaswati Chaki, Stefan Frischbutter, Pavel Kolkhir, Michaela Matthey, Constantin Kopp, ..., Steven De Jonghe, Daniela Wenzel, Magdalena Kotańska, Hydar Ali, Piet Herdewijn, Christa E. Müller; "Subnanomolar MAS-related G protein-coupled receptor-X2/B2 antagonists with efficacy in human mast cells and disease models"; Signal Transduction and Targeted Therapy, Volume 10, 2025-4-21
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