Novo composto bioativo para alergias difíceis de tratar
Estudo leva à descoberta de um promissor bloqueador de receptores
A síndrome do intestino irritável, a comichão crónica, a asma e a enxaqueca são, em muitos casos, doenças difíceis de tratar. Têm em comum o facto de serem desencadeadas por uma resposta imunitária excessiva, que em casos graves pode ser fatal. Uma equipa de investigadores liderada pela Universidade de Bona identificou agora um composto bioativo promissor que pode reduzir eficazmente os sintomas e diminuir o risco de morte. O composto bloqueia um recetor em certas células de defesa, impedindo assim uma resposta imunitária desordenada. Os resultados do estudo foram publicados na revista Signal Transduction and Targeted Therapy.
Os mastócitos estão repletos de substâncias - que libertam quando entram em contacto com alergénios (em cima). O bloqueio do recetor responsável impede a libertação, impedindo assim uma forte reação inflamatória (em baixo).
AG Müller/Universität Bonn
Se alguma vez foi picado por um mosquito, sabe como pode ser irritante a comichão que daí resulta. Isso se deve em grande parte aos mastócitos - células imunes encontradas na pele e nas membranas mucosas que estão cheias de mensageiros inflamatórios. Quando uma pessoa é picada, os anticorpos ligam-se a substâncias presentes na saliva do mosquito e este complexo pode ativar os mastócitos, que libertam a sua carga de uma só vez. Isto leva aos sintomas de vermelhidão, inchaço e comichão, que normalmente desaparecem após um curto período de tempo, ou mesmo mais rapidamente, utilizando a pomada certa.
No entanto, os mastócitos também podem ser activados através do contacto direto com uma substância, ou seja, sem que os anticorpos estejam envolvidos no processo. "Isto desencadeia reacções alérgicas", explica a Professora Christa Müller da Universidade de Bona, "de natureza específica, que têm sido difíceis de tratar, e continuam a sê-lo até hoje". Até há cerca de 15 anos, não se conhecia o mecanismo de ativação deste processo. A Professora Müller (Diretora de Química Farmacêutica e Medicinal) e o seu grupo de investigação aperceberam-se de um recetor na membrana que envolve os mastócitos, que era pouco conhecido. Quando vários sinais moleculares se acoplam a este recetor, são libertadas substâncias mensageiras inflamatórias.
O recetor desencadeia uma reação inflamatória grave
Um recetor com o nome enigmático de MRGPRX2 actua como uma espécie de interrutor, provocando uma inflamação local grave quando ativado. "Para evitar esta reação, o interrutor teria de ser bloqueado de alguma forma", diz a Professora Müller. O seu departamento tem uma coleção de cerca de 40 000 compostos, incluindo vários que, em ensaios, já foram vistos a ligar-se a receptores relacionados. O primeiro autor do estudo, Ghazl Al Hamwi, um estudante de doutoramento do Professor Müller, explica: "Utilizámos células que se iluminam quando o MRGPRX2 é ativado, para podermos testar se as substâncias bloqueiam efetivamente a ativação do recetor, desligando o sinal luminoso".
Os investigadores descobriram que uma molécula ativa pode acoplar-se ao recetor e bloqueá-lo. Em seguida, modificaram quimicamente essa substância para criar um derivado que continua a ser eficaz mesmo em concentrações extremamente baixas. "Em colaboração com colegas polacos, conseguimos demonstrar que este processo eliminou por completo as reacções alérgicas potencialmente fatais em ratos", conta Al Hamwi. Com base nestes resultados, os investigadores do hospital Charité de Berlim isolaram e purificaram mastócitos humanos através de um processo altamente complexo. Os grupos de investigação envolvidos conseguiram então demonstrar que a molécula descoberta também se liga ao MRGPRX2 nativo expresso nessas células para impedir a libertação de substâncias mensageiras inflamatórias.
Otimização adicional do bloqueador de receptores
Desde então, os investigadores optimizaram ainda mais a substância, tornando-a ainda mais eficaz e aumentando a duração do seu efeito para que possa ser utilizada como medicamento, em vez de ser rapidamente decomposta pelo organismo. Além disso, os investigadores conseguiram demonstrar que a molécula bloqueia exclusivamente o recetor MRGPRX2, reduzindo o risco de efeitos secundários indesejáveis. "Assim, consideramos que se trata de uma substância extremamente promissora", sublinha o Professor Müller, que é também membro das áreas de investigação transdisciplinar (TRAs) Vida e Saúde e Matéria da Universidade de Bona. São necessários mais ensaios em animais e humanos para determinar se a substância ativa pode ser aprovada como medicamento.
Se assim for, será uma boa notícia. Os doentes com doenças inflamatórias do trato gastrointestinal, dos pulmões ou do sistema nervoso e os que sofrem de prurido crónico grave e outras doenças inflamatórias da pele poderão beneficiar substancialmente. Muitas destas doenças não só são muito dolorosas, como também estão associadas a uma menor esperança de vida. O bloqueio do recetor MRGPRX2 poderia também evitar a ocorrência de casos de choque anafilático - reacções alérgicas potencialmente fatais - após a administração de determinados medicamentos.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
Publicação original
Ghazl Al Hamwi, Mohamad Wessam Alnouri, Sven Verdonck, Piotr Leonczak, Shaswati Chaki, Stefan Frischbutter, Pavel Kolkhir, Michaela Matthey, Constantin Kopp, ..., Steven De Jonghe, Daniela Wenzel, Magdalena Kotańska, Hydar Ali, Piet Herdewijn, Christa E. Müller; "Subnanomolar MAS-related G protein-coupled receptor-X2/B2 antagonists with efficacy in human mast cells and disease models"; Signal Transduction and Targeted Therapy, Volume 10, 2025-4-21
Outras notícias do departamento ciência
