Nuovo composto bioattivo per le allergie difficili da trattare
Lo studio porta alla scoperta di un promettente bloccante del recettore
La sindrome dell'intestino irritabile, il prurito cronico, l'asma e l'emicrania sono in molti casi condizioni difficili da trattare. Hanno in comune il fatto di essere scatenate da una risposta immunitaria eccessiva, che nei casi più gravi può essere pericolosa per la vita. Un gruppo di ricercatori guidati dall'Università di Bonn ha ora identificato un promettente composto bioattivo che potrebbe ridurre efficacemente i sintomi e abbattere il rischio di mortalità. Il composto blocca un recettore su alcune cellule di difesa, prevenendo così una risposta immunitaria deragliata. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Signal Transduction and Targeted Therapy.
I mastociti sono ricchi di sostanze che rilasciano quando entrano in contatto con gli allergeni (sopra). Il blocco del recettore responsabile impedisce il rilascio, ostacolando così una forte reazione infiammatoria (sotto).
AG Müller/Universität Bonn
Se siete mai stati punti da una zanzara, saprete quanto possa essere fastidioso il prurito che ne deriva. Ciò è dovuto in gran parte ai mastociti, cellule immunitarie che si trovano nella pelle e nelle mucose e che sono piene di messaggeri infiammatori. Quando una persona viene punta, gli anticorpi si legano alle sostanze presenti nella saliva della zanzara e questo complesso può attivare i mastociti, che rilasciano il loro carico in una sola volta. Questo porta ai sintomi di arrossamento, gonfiore e prurito, che di solito si attenuano dopo poco tempo, o anche più rapidamente se si usa la pomata giusta.
I mastociti, tuttavia, possono essere attivati anche attraverso il contatto diretto con una sostanza, cioè senza che gli anticorpi siano coinvolti nel processo. "Questo scatena reazioni allergiche", spiega la professoressa Christa Müller dell'Università di Bonn, "di natura specifica che sono state difficili da trattare e lo sono tuttora". Fino a circa 15 anni fa non si conosceva il meccanismo con cui avveniva il processo di attivazione. La professoressa Müller (responsabile della Chimica farmaceutica e medicinale) e il suo gruppo di ricerca sono venuti a conoscenza di un recettore nella membrana che circonda i mastociti, che era appena conosciuto. Quando vari segnali molecolari si agganciano a questo recettore, vengono rilasciate sostanze messaggere infiammatorie.
Il recettore scatena una grave reazione infiammatoria
Un recettore dal nome criptico di MRGPRX2 agisce come una sorta di interruttore, causando una grave infiammazione locale quando viene attivato. "Per prevenire questa reazione, l'interruttore dovrebbe essere bloccato in qualche modo", spiega il professor Müller, "La domanda era: come?". Il suo dipartimento dispone di una collezione di circa 40.000 composti, tra cui alcuni che, in fase di sperimentazione, sono già stati visti legarsi ai recettori correlati. Il primo autore dello studio, Ghazl Al Hamwi, dottorando della professoressa Müller, spiega: "Abbiamo usato cellule che si illuminano quando MRGPRX2 è attivato, in modo da poter verificare se le sostanze bloccano effettivamente l'attivazione del recettore, spegnendo il segnale luminoso".
I ricercatori hanno scoperto che una molecola attiva può agganciarsi al recettore e bloccarlo. Hanno quindi modificato chimicamente questa sostanza per ottenere un derivato che è ancora efficace anche in concentrazioni estremamente basse. "In collaborazione con colleghi polacchi, siamo riusciti a dimostrare che questo processo elimina completamente le reazioni allergiche potenzialmente letali nei topi", racconta Al Hamwi. Sulla base di questi risultati, i ricercatori dell'ospedale Charité di Berlino hanno isolato e purificato i mastociti umani attraverso un processo molto complesso. I gruppi di ricerca coinvolti sono stati poi in grado di dimostrare che la molecola scoperta si aggancia anche al MRGPRX2 nativo espresso su queste cellule per impedire il rilascio di sostanze messaggere infiammatorie.
Ulteriore ottimizzazione del bloccante del recettore
I ricercatori hanno poi ottimizzato ulteriormente la sostanza, rendendola ancora più efficace e aumentandone la durata dell'effetto per renderla idonea come farmaco, invece di essere rapidamente scomposta dall'organismo. I ricercatori coinvolti sono stati inoltre in grado di dimostrare che la molecola blocca esclusivamente il recettore MRGPRX2, riducendo il rischio di effetti collaterali indesiderati. "La consideriamo quindi una sostanza estremamente promettente", sottolinea il professor Müller, che è anche membro delle aree di ricerca transdisciplinari (TRA) Life & Health e Matter dell'Università di Bonn. Sono necessarie ulteriori sperimentazioni sugli animali e sull'uomo per stabilire se il principio attivo possa essere effettivamente approvato come farmaco.
Se così fosse, sarebbe una buona notizia. I pazienti affetti da patologie infiammatorie del tratto gastrointestinale, dei polmoni o del sistema nervoso e i soggetti affetti da prurito cronico grave e da altre malattie infiammatorie della pelle potrebbero trarre notevoli benefici. Molte di queste malattie non solo sono molto dolorose, ma sono anche associate a una minore aspettativa di vita. Bloccando il recettore MRGPRX2 si potrebbero anche prevenire i casi di shock anafilattico - reazioni allergiche potenzialmente fatali - in seguito alla somministrazione di alcuni farmaci.
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Pubblicazione originale
Ghazl Al Hamwi, Mohamad Wessam Alnouri, Sven Verdonck, Piotr Leonczak, Shaswati Chaki, Stefan Frischbutter, Pavel Kolkhir, Michaela Matthey, Constantin Kopp, ..., Steven De Jonghe, Daniela Wenzel, Magdalena Kotańska, Hydar Ali, Piet Herdewijn, Christa E. Müller; "Subnanomolar MAS-related G protein-coupled receptor-X2/B2 antagonists with efficacy in human mast cells and disease models"; Signal Transduction and Targeted Therapy, Volume 10, 2025-4-21
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