Nuevos conocimientos sobre las bases genéticas de la leucemia
Un equipo de investigadores descubre vínculos entre la mutación de ciertos genes y la estructura espacial del ADN en el cáncer de sangre a edad avanzada
La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad maligna del sistema hematopoyético que se origina a partir de precursores inmaduros de glóbulos rojos, plaquetas y parte de los glóbulos blancos. Mientras que en las personas sanas la multiplicación y renovación de las células sanguíneas está estrictamente regulada, este proceso se descontrola en la LMA: un precursor temprano de las llamadas células mieloides degenera y se multiplica sin control. Se extienden rápidamente por la médula ósea, impiden la formación de componentes sanguíneos sanos y, en última instancia, perjudican las funciones vitales del sistema sanguíneo. Las causas de la enfermedad aún no se han investigado a fondo y pueden estar relacionadas con diversos cambios genéticos, algunos de los cuales se adquieren a lo largo de la vida. Aunque la LMA es la forma más frecuente de leucemia aguda en adultos, ya que representa alrededor del 80% de los casos, se trata de una enfermedad poco frecuente, con unos tres casos nuevos por cada 100.000 personas al año. Con la edad, el pronóstico de los pacientes empeora y aumenta el riesgo de recaídas y de resistencia al tratamiento.
Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kiel y de la Clínica de Medicina Interna II, Hematología y Oncología del Centro Médico Universitario de Schleswig-Holstein (UKSH), en el campus de Kiel, ha investigado una mutación genética, también conocida en la investigación de tumores cerebrales, por su posible implicación en la progresión y el empeoramiento del pronóstico con el aumento de la edad. Esta mutación, denominada IDH1, se produce con una frecuencia significativamente mayor a partir de los 65 años, como demuestran los amplios datos genómicos de pacientes con LMA. En principio, la mutación está asociada a la formación de una determinada proteína metabólica que interfiere en la diferenciación celular y, por tanto, en la maduración de las células sanguíneas. Sin embargo, los investigadores han podido describir ahora un mecanismo hasta ahora desconocido de esta forma de leucemia, que provoca una alteración de la arquitectura tridimensional del ADN y conduce así a la activación de un determinado gen promotor del cáncer. Los científicos dirigidos por la profesora Claudia Baldus, de la Red Oncológica de Kiel (KON) y del Centro Universitario del Cáncer de Schleswig-Holstein (UCCSH), junto con otras instituciones asociadas, han publicado recientemente sus resultados en la revista científica Leukemia.
Junto con sus colegas, la Dra. Sophie Steinhäuser ha podido describir un mecanismo desconocido hasta ahora para la LMA con mutación IDH1, que provoca una disposición espacial defectuosa de la estructura del ADN y conduce así a la activación de un gen específico promotor del cáncer.
© Kathrin Richter, UKSH
Arquitectura tridimensional del ADN alterada
En el cáncer, muchos factores diferentes interactúan a menudo entre sí y contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Por ello, los científicos buscan patrones genéticos que puedan explicar la activación de determinados genes relacionados con el cáncer. Ya se sabe por investigaciones anteriores que la denominada mutación IDH1 está asociada a un aumento de la metilación del ADN en todo el genoma. La metilación es el cambio químico en el ADN que en las personas sanas activa o desactiva específicamente determinados genes y regula así la cantidad de proteínas que se forman a partir de ellos. El aumento de la metilación del ADN se denomina hipermetilación. Si esto afecta a los genes responsables de la diferenciación en células sanguíneas maduras, no pueden activarse correctamente y las células afectadas siguen dividiéndose en lugar de diferenciarse. El resultado es una progresión más rápida de la enfermedad. Además, los nuevos resultados de la investigación sobre tumores cerebrales aportan ahora pruebas de que la hipermetilación también puede causar una alteración de la estructura espacial del ADN en el núcleo celular y que esto puede conducir a una activación de genes relevantes para el cáncer en pacientes con tumores cerebrales con mutación IDH1.
En el nuevo trabajo de investigación, que contó con el apoyo de la Fundación Josep Carreras contra la Leucemia, los científicos de Kiel investigaron si estos cambios tridimensionales en el ADN también desempeñan un papel en el desarrollo de la leucemia. "Descubrimos que la hipermetilación no sólo afecta a genes de diferenciación conocidos, sino que también puede producirse en sitios de unión para las llamadas proteínas de unión CTCF. Normalmente, estos sitios de unión dictan la forma en que el ADN se organiza espacialmente, con las proteínas de unión vecinas cortando bucles de ADN, que luego aíslan ciertos genes de otra información genética", dice la Dra. Sophie Steinhäuser, investigadora asociada en el grupo de Genómica Funcional de Leucemias Agudas. "Sin embargo, debido a la metilación defectuosa en dichos sitios de unión, los bucles no pueden formarse correctamente y los genes previamente aislados pueden entrar en contacto con elementos activadores externos y activarse", continúa Steinhäuser. En los pacientes con LMA portadores de la mutación IDH1, esto provoca un aumento de la regulación de un gen, el PDGFRA, que pertenece a la familia de las tirosina quinasas. Estas enzimas forman parte del sistema receptor celular y transmiten señales de crecimiento celular, lo que también es relevante en el contexto del cáncer. En el contexto de la LMA, la regulación al alza de PDGFRA se asocia de hecho con un peor pronóstico para los pacientes con mutación IDH1.
Para establecer una conexión entre la activación del gen PDGRFA y la alteración de la arquitectura del ADN, los investigadores trabajaron con un modelo celular. Utilizaron la edición del genoma para generar células de cáncer de sangre con una mutación en IDH1 y observaron que el gen relevante para el cáncer también estaba presente en mayor número en estas células artificiales. "A continuación examinamos la metilación del ADN en nuestro modelo celular y pudimos comprobar que uno de los sitios de unión que encierra el gen PDGFRA estaba efectivamente metilado en las células mutadas, por lo que el aislamiento del gen estaba perturbado", subraya Steinhäuser. Los investigadores ven en ello la confirmación de que este mecanismo desempeña un papel desconocido hasta ahora en el potencial cancerígeno de la mutación IDH1.
Posibles enfoques terapéuticos para la LMA con mutaciones en IDH1
Al identificar este proceso novedoso, los investigadores han encontrado un enfoque que podría utilizarse para mejorar las opciones de tratamiento. En principio, las tirosina quinasas pueden inhibirse para suprimir el crecimiento celular descontrolado y esta opción ya se utiliza en otros tipos de cáncer. "En varios experimentos, hemos probado un fármaco ya aprobado para la inhibición de tirosina quinasas en células de leucemia con mutación IDH1", explica Baldus, jefe del grupo de trabajo de Genómica Funcional de Leucemias Agudas de la Facultad de Medicina. "Tanto en el modelo celular artificial como en estudios in vivo con animales de experimentación, observamos que el fármaco provocaba una reducción de las células leucémicas en sangre, médula ósea y bazo. Se trata de un enfoque potencialmente prometedor que podría considerarse en el futuro para un tratamiento más específico de la LMA asociada a la mutación IDH1", afirma Baldus, Director de la Clínica de Medicina Interna II y Miembro del Consejo del Centro Universitario del Cáncer de Schleswig-Holstein (UCCSH). En futuras investigaciones, los científicos quieren investigar más a fondo estos enfoques para desarrollar opciones de tratamiento más específicas para este grupo de pacientes con LMA que está particularmente en riesgo con el aumento de la edad.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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