07.12.2022 - Universität Leipzig

Reconstruida una enzima de hace dos mil millones de años

Un trabajo detectivesco explica la desconcertante propiedad de las enzimas modernas: "El hallazgo nos cogió al equipo completamente por sorpresa"

Investigadores básicos de la Universidad de Leipzig han resuelto un enigma de la evolución de las enzimas bacterianas. Al reconstruir un candidato a ARN polimerasa especial tal y como existía hace unos dos mil millones de años, han podido explicar una propiedad hasta ahora desconcertante de las correspondientes enzimas modernas. A diferencia de sus antepasados, no funcionan de forma continua y, por tanto, son mucho más eficaces: estas pausas en la actividad constituyen un progreso evolutivo. La reconstrucción de la proteína desde la prehistoria fue posible gracias a la cooperación interdisciplinar entre la bioquímica molecular y la bioinformática. Los resultados de la investigación se han publicado en la prestigiosa revista "Molecular Biology and Evolution".

Las enzimas estudiadas son ARNt nucleotidiltransferasas: enzimas que unen tres bloques constructores de nucleótidos en la secuencia C-C-A a pequeños ARN de la célula (los llamados ARN de transferencia) para que puedan suministrar posteriormente aminoácidos para la síntesis de proteínas. Mediante reconstrucciones filogenéticas, un equipo de investigadores dirigido por el profesor Mario Mörl (Bioquímica) y la profesora Sonja Prohaska (Bioinformática) reconstruyó una candidata a enzima ancestral de este tipo tal y como existía en las bacterias hace unos dos mil millones de años. A continuación, el equipo de investigación comparó las propiedades de la ARN polimerasa reconstruida con las de una enzima bacteriana moderna.

Ambas enzimas funcionan con una precisión similar, pero muestran claras diferencias en cuanto a la reacción. Hasta ahora, no era posible reconocer la tendencia de las enzimas modernas a interrumpir repetidamente su actividad como una ventaja evolutiva. Este fenómeno había desconcertado a los bioquímicos durante décadas. Ahora se ha resuelto el misterio comparándolo con el modo de actividad de la enzima reconstruida. La enzima ancestral es procesiva, es decir, funciona sin interrupción, pero de vez en cuando elimina bloques de construcción de nucleótidos que ya se han añadido correctamente. Los resultados demuestran que se puede aprender mucho sobre la evolución y las propiedades de las enzimas modernas a partir de reconstrucciones enzimáticas, y que muchas cuestiones sólo pueden resolverse mediante la interacción entre bioinformática y bioquímica, en un ir y venir entre cálculos informáticos y experimentos de laboratorio.

Remontar el pasado rastreando relaciones

A partir de las secuencias genéticas también pueden crearse árboles filogenéticos evolutivos de las bacterias. Partiendo de la amplia diversidad actual de organismos en un árbol de especies, se puede reconstruir la trayectoria evolutiva de genes individuales a lo largo de relaciones y ramas, y trazar minuciosamente un origen común.

La reconstrucción consiste esencialmente en un proceso de tres pasos. En primer lugar, se buscan en las bases de datos las enzimas modernas correspondientes para poder examinar la secuencia de los bloques constructores de aminoácidos. A continuación, las secuencias obtenidas pueden utilizarse para calcular cómo debería haber sido la secuencia original. La secuencia genética correspondiente que codifica la enzima antigua se introduce entonces en bacterias de laboratorio para que formen la proteína deseada. A continuación, la enzima puede estudiarse en detalle para determinar sus propiedades y compararse con enzimas modernas. "Cuando llegó del laboratorio la noticia de que la enzima reconstruida realiza la adición C-C-A, y lo hace incluso en un rango de temperaturas más amplio que las enzimas actuales, ése fue el gran avance", recuerda Sonja Prohaska.

Optimización evolutiva: Las pausas en la actividad aumentan la eficacia

Al igual que los organismos, las enzimas también se optimizan a través de la evolución. El trabajo (catálisis) que realiza una enzima suele ser más rápido y mejor cuanto más fuerte puede unirse a su sustrato. La enzima ancestral reconstruida hace precisamente eso, se agarra al sustrato, el ARNt, y une los tres nucleótidos C-C-A uno tras otro sin soltarlo. Las nucleotidiltransferasas de ARNt modernas, en cambio, son distributivas, es decir, trabajan por etapas con pausas durante las cuales sueltan repetidamente su sustrato. Sin embargo, son más eficaces y rápidas que sus predecesoras ancestrales. Esto desconcertó a los investigadores. ¿Por qué las enzimas modernas siguen soltando su sustrato? La explicación reside en el fenómeno de la reacción inversa, en la que los nucleótidos incorporados son eliminados de nuevo por la enzima. Mientras que la fuerte unión de la enzima ancestral al sustrato provoca su posterior eliminación, la reacción inversa en las enzimas modernas se evita casi por completo soltando el sustrato. Esto les permite trabajar con más eficacia que sus predecesoras.

"Ahora por fin hemos podido explicar por qué las nucleotidiltransferasas de ARNt modernas funcionan con tanta eficacia a pesar de su naturaleza distributiva", afirma Mario Mörl. "El hallazgo nos cogió al equipo completamente por sorpresa. No esperábamos algo así. Nos planteamos la pregunta hace 20 años y ahora por fin podemos responderla utilizando métodos bioinformáticos de reconstrucción". Esta estrecha cooperación entre bioinformática y bioquímica existe en Leipzig desde hace varios años y ha demostrado, no por primera vez, ser una gran ventaja para ambas partes."

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