SARS-CoV-2: el talón de Aquiles del ARN viral
Se han identificado varias moléculas pequeñas que se unen a ciertas áreas del genoma del SARS-CoV-2 que casi nunca se ven alteradas por mutaciones
Ciertas regiones del genoma del SARS-CoV-2 podrían ser un objetivo adecuado para futuros fármacos. Esto es lo que han descubierto ahora los investigadores de la Universidad Goethe, junto con sus colaboradores del consorcio internacional COVID-19-NMR. Con la ayuda de bibliotecas de sustancias específicas, han identificado varias moléculas pequeñas que se unen a determinadas zonas del genoma del SARS-CoV-2 que casi nunca se ven alteradas por las mutaciones.
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Cuando el SARS-CoV-2 infecta una célula, introduce en ella su ARN y la reprograma de tal manera que la célula produce primero proteínas virales y luego partículas virales enteras. En la búsqueda de sustancias activas contra el SARS-CoV-2, los investigadores se han concentrado hasta ahora sobre todo en las proteínas virales y en bloquearlas, ya que esto promete impedir, o al menos ralentizar, la replicación. Pero atacar el genoma viral, una larga molécula de ARN, también podría detener o ralentizar la replicación viral.
Los científicos del consorcio COVID-19-NMR, coordinado por el profesor Harald Schwalbe, del Instituto de Química Orgánica y Biología Química de la Universidad Goethe, han dado un primer paso importante en el desarrollo de esta nueva clase de fármacos contra el SARS-CoV-2. Han identificado 15 segmentos cortos del genoma del SARS-CoV-2 que son muy similares en varios coronavirus y se sabe que desempeñan funciones reguladoras esenciales. Además, estos segmentos se vieron afectados por mutaciones en muy pocas ocasiones.
Los investigadores dejaron que una biblioteca de sustancias de 768 moléculas pequeñas y químicamente sencillas interactuara con los 15 segmentos de ARN y analizaron el resultado mediante espectroscopia de RMN. En la espectroscopia de RMN, las moléculas se marcan primero con tipos especiales de átomos (isótopos estables) y luego se exponen a un fuerte campo magnético. Los núcleos atómicos se excitan mediante un breve pulso de radiofrecuencia y emiten un espectro de frecuencias, con cuya ayuda es posible determinar la estructura del ARN y las proteínas y cómo y dónde se unen las pequeñas moléculas.
Esto permitió al equipo de investigación dirigido por el profesor Schwalbe identificar 69 pequeñas moléculas que se unían a 13 de los 15 segmentos de ARN. Profesor Harald Schwalbe: "Tres de las moléculas se unen incluso específicamente a un solo segmento de ARN. De este modo, pudimos demostrar que el ARN del SARS-CoV-2 es muy adecuado como estructura potencialmente objetivo para los fármacos". En vista del gran número de mutaciones del SARS-CoV-2, estos segmentos de ARN conservadores, como los que hemos identificado, son especialmente interesantes para desarrollar posibles inhibidores. Y dado que el ARN viral representa hasta dos tercios de todo el ARN de una célula infectada, deberíamos ser capaces de interrumpir la replicación viral a una escala considerable utilizando moléculas adecuadas". En este contexto, prosigue Schwalbe, los investigadores ya han iniciado ensayos de seguimiento con sustancias fácilmente disponibles que son químicamente similares a los compañeros de unión de la biblioteca de sustancias.
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