Conocimientos sobre un versátil interruptor de muerte molecular
La enzima caspasa-8 regula diferentes modos de muerte celular
La enzima caspasa-8 induce un programa de muerte celular molecular llamado piroptosis sin involucrar su actividad enzimática, según un nuevo estudio de Hamid Kashkar publicado en Nature shows. Para salvaguardar la salud y el funcionamiento de los tejidos, las células utilizan diferentes mecanismos de muerte celular para eliminar las células no deseadas (por ejemplo, células infectadas o envejecidas). La apoptosis es un"programa de suicidio celular" que no causa lesiones tisulares y es inducido por la caspasa8. La necroptosis es otro modo de muerte celular regulada que causa daño celular y que normalmente se produce cuando se inhibe la caspa 8. La piroptosis describe un modo inflamatorio de proceso regulado de muerte celular, que normalmente se activa en respuesta a patógenos microbianos y es fundamental para aumentar la inmunidad antimicrobiana. Hamid Kashkar y su equipo han demostrado que la caspa 8 no sólo controla la apoptosis y la necrosis, sino también la piroptosis.
Las imágenes muestran un embrión de tipo salvaje a la izquierda y una Caspasa-8 (derecha) que expresa inactividad.
CECAD
El equipo de investigación estudió las funciones biológicas de la caspasa 8 en cultivos celulares y ratones. El grupo de Kashkar mostró que la actividad enzimática de la caspasa 8 es necesaria para inhibir la piroptosis. Descubrimos que la expresión de la caspa inactiva-8 causa letalidad embrionaria y destrucción del tejido inflamatorio. Esto sólo se podía restaurar cuando la necropto¬sis y la piroptosis se bloquearon simultáneamente," explica Hamid Kashkar. La falta de actividad enzimática de la caspasa 8 causa principalmente la muerte celular necropóstica. Curiosamente, cuando la necroptosis se bloquea, la caspa inactiva-8 sirve como un andamiaje proteico para la formación de un complejo proteico de señalización llamado inflammasoma, que en última instancia induce la piroptosis. Los patógenos microbianos dependen en gran medida del destino de las células infectadas y han desarrollado una serie de estrategias para inhibir la apoptosis y la necrosis", añade Hamid Kashkar.
El presente estudio plantea la hipótesis de que estas estrategias pueden haber impulsado la contra-evolución de la piroptosis para asegurar la muerte celular como mecanismo de defensa del huésped. El cambio mediado por la caspasa 8 entre diferentes modos de muerte celular agrega una capa crítica a la plasticidad de la inmunidad inducida por la muerte celular, la cual está cada vez más involucrada en los trastornos asociados con el envejecimiento.
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Publicación original
Melanie Fritsch, Saskia D. Günther, Robin Schwarzer, Marie-Christine Albert, Fabian Schorn, J. Paul Werthenbach, Lars M. Schiffmann, Neil Stair, Hannah Stocks, Jens M. Seeger, Mohamed Lamkanfi, Martin Krönke, Manolis Pasparakis & Hamid Kashkar; "Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis"; Nature; 2019
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