Proteine steuern das Überleben von B-Lymphozyten
Forscher des Exzellenzclusters "bioss" der Universität Freiburg entdecken Komponente für das Überlebenssignal von Immunzellen
Forscher am Zentrum für biologische Signalstudien (bioss) der Albert-Ludwigs-Universität haben einen neuen Signalweg aufgedeckt, der das Überleben und die Differenzierung von B-Lymphozyten steuert.
Die Studie, die diese Woche in "Nature Immonology" erscheint, zeigt, dass Transkriptionsfaktoren der FOXO-Familie wichtige Regulatoren des Überlebens- und Differenzierungsprogramms von B-Lymphozyten sind. Als Transkriptionsfaktoren binden FOXO-Proteine direkt an die DNA der Zelle und können dadurch bestimmte Gene an- oder ausschalten. Der menschliche Körper besitzt über eine Billiarde B-Lymphozyten. Nach ihrer Aktivierung und Differenzierung zu Plasmazellen produzieren diese Zellen Antikörper, welche uns vor vielen Infektionen schützen. Damit diese Zellen richtig stimuliert und aktiviert werden können, benötigen sie die Ausprägung eines B-Zellantigenrezeptors (BCR) auf ihrer Oberfläche.
Durch ein variables Umlagerungs- und Mutationsprogramm der Gene des Rezeptors unterscheiden sich die Bindungseigenschaften des BCR auf jeder der vielen B-Zellen voneinander. Diese Bindungsvariabilität der B-Zellen ermöglicht es unserem Immunsystem, verschiedene Fremdstoffe und Pathogene zu erkennen. Sie führt allerdings auch häufig zu einer Mutation, welche die Ausprägung eines funktionellen BCR auf der B-Zelloberfläche verhindert. B-Zellen, die keinen BCR ausprägen, sterben sehr schnell ab. Die Arbeiten der "bioss"-Forscher zeigen, dass Mitglieder der FOXO-Transkriptionsfamilie im Zellkern der B-Zellen ein Differenzierungs- und Todesprogramm auslösen. Damit B-Lymphozyten länger in unserem Körper überleben können, müssen sie verhindern, dass sich die FOXO-Transkriptionsfaktoren im Zellkern ansammeln.
Die "bioss"-Forscher konnten zeigen, dass BCR-Moleküle auf der B-Zelloberfläche ständig ein Signal aussenden, welches zur Phosphorylierung der FOXO-Proteine führt. Bei einer Phosphorylierung wird eine Phosphogruppe auf eine Aminosäure übertragen, was die Eigenschaften eines Proteins verändern kann. Die phosphorylierten FOXO-Proteine werden aus dem Kern transportiert und dann abgebaut, das heißt, sie können nicht mehr das Todesprogramm in den B-Lymphozyten auslösen. Verlieren B-Zellen ihren B-Zellantigenrezeptor (BCR), sammeln sich die FOXO-Proteine in ihrem Zellkern an und lösen das Todesprogramm aus. Die B-Lymphozyten können das Überlebenssignal nicht mehr aussenden und sterben. Diese Sicherheitsregulation bewirkt, dass nur B-Zellen mit einem funktionellen Rezeptor in unserem Körper überleben können.
Da die FOXO-Proteine schon seit längerem in anderen Zelltypen als Tumorsuppressoren beschrieben werden, sind sie wahrscheinlich auch an der Verhinderung von menschlichen Bluttumoren wie Leukämien und Lymphomen beteiligt. Die "bioss"-Forscher wollen jetzt aufklären, in wieweit Veränderungen der BCR- Signalleitung und der Verlust der FOXO-Proteine in die Entstehung von menschlichen Leukämien und Lymphomen einwirken. Dies könnte langfristig zu neuen Therapien gegen diese prominenten Tumorerkrankungen des Menschen führen.
Originalveröffentlichung: Sebastian Herzog, Eva Hug, Sonja Meixlsperger, Ji-Hye Paik, Ronald A DePinho, Michael Reth, Hassan Jumaa: "SLP-65 regulates immunoglobulin light chain gene recombination through the PI(3)K-PKB-Foxo pathway"; Nature Immunology 9:623 (2008).
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