Mukoviszidose: Wiederherstellung der Integrität der Atemwege

Befeuchtung der Oberfläche der Atemwege von Menschen mit Mukoviszidose stellt deren Schutzbarriere gegen unerwünschte Bakterien wieder her

26.05.2022 - Schweiz

Mukoviszidose ist eine seltene Erbkrankheit, die sehr schwerwiegende Symptome verursachen kann. Insbesondere leiden die Patienten unter chronischen bakteriellen Infektionen, die zu einem Atemstillstand führen können. Sie wird durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht, das die Wasserbewegung durch die Zellmembran reguliert. Dadurch verändert sich die Qualität des Schleims, der nicht mehr in der Lage ist, unerwünschte Bakterien abzufangen und auszuscheiden. Anhand eines Modells, das das Epithel der Atemwege nachbildet - ein Schutzgewebe, das aus einer einzigen Zellschicht besteht - haben Teams der Universität Genf (UNIGE) entdeckt, dass ein einfacher Flüssigkeitsfilm ausreicht, um die Dichtigkeit der Atemwege wiederherzustellen und das Risiko einer bakteriellen Infektion zu verringern. Diese Ergebnisse, die in einer Sonderausgabe der Zeitschrift Cells zu lesen sind, eröffnen den Weg zu neuen Therapien, die auf der Hydratation des Schleims basieren. Eine vielversprechende Alternative zu den derzeitigen Therapien, die oft nicht ausreichend wirksam sind.

Trotz der jüngsten therapeutischen Fortschritte haben Menschen mit Mukoviszidose - eine von 2 500 Geburten in Europa - eine Lebenserwartung von höchstens 46 Jahren und eine eingeschränkte Lebensqualität. Die Krankheit wird durch eine oder mehrere Mutationen im CFTR-Gen verursacht, die das ordnungsgemäße Funktionieren einer wichtigen Schutzbarriere beeinträchtigen. Die Epithelzellen, die die Atemwege auskleiden, sind in der Regel dicht miteinander verbunden und schützen so die Atemwege vor bakterieller Besiedlung. Sie sind außerdem mit einer Flüssigkeit ausgekleidet, einem glitschigen Schleim, der unerwünschte Keime abfängt und abtransportiert. Wenn das CFTR-Protein verändert ist, lockern sich die Verbindungen zwischen den Zellen und der ausgetrocknete Schleim neigt dazu, zu stagnieren, was beides die Entstehung von Atemwegsinfektionen fördert.

"Es war zwar bereits bekannt, dass die Hydratation des Schleims und das Vorhandensein ausreichend dichter Verbindungen die Integrität der Atemwege bewahrt, aber die beteiligten Mechanismen und die Verbindungen zwischen diesen beiden Mechanismen blieben rätselhaft, was die Entwicklung neuer Therapien behinderte", erklärt Marc Chanson, Professor in der Abteilung für Zellphysiologie und Stoffwechsel und dem Genfer Zentrum für Entzündungsforschung an der medizinischen Fakultät der UNIGE, der diese Forschung leitete.

Hydratisierung zur Wiederherstellung der Dichtigkeit

Die Wissenschaftler entwickelten zunächst ein In-vitro-Modell mit menschlichen Lungenzellen. Dieses Modell, das 2021 mit dem UNIGE 3R-Preis für die Reduzierung von Tierversuchen ausgezeichnet wurde, reproduziert das Epithel der Atemwege von Gesunden und Mukoviszidose-Patienten auf eine Weise, die sowohl genau als auch nahe an der klinischen Realität ist. In Zusammenarbeit mit dem Team von Christian van Delden und Thilo Köhler von den Abteilungen für Medizin und für Mikrobiologie und Molekularmedizin an der medizinischen Fakultät der UNIGE verglichen Marc Chanson und sein Team die Reaktion von Epithelzellen, die für CFTR ungültig gemacht wurden, auf eine bakterielle Infektion, zu der entweder hydratisierter, gesunder Schleim oder physiologische Kochsalzlösung hinzugefügt wurde.

"Wir haben in beiden Fällen eine ähnliche Reaktion beobachtet: Das Vorhandensein von Flüssigkeit, unabhängig von ihrer Zusammensetzung, stellte die Atemwege wieder her und schützte sie vor Infektionen", erklärt Juliette Simonin, Postdoktorandin im Labor von Marc Chanson und Erstautorin der Studie. "Die Oberflächenhydratation reicht aus, um die Verbindungen zwischen den Zellen zu straffen und die Integrität des Epithels vor bakterieller Besiedlung zu schützen, selbst wenn CFTR nicht funktioniert.

Eine Behandlung für alle Mutationen?

Eine Dreifachtherapie, die pharmakologisch auf das CFTR-Protein abzielt, ist seit kurzem auf dem Markt erhältlich. Sie zielt jedoch nur auf bestimmte Mutationen des CFTR-Gens ab und wird nur einer bestimmten Gruppe von Menschen mit Mukoviszidose verschrieben. Weithin wirksame und sichere Behandlungen sind noch immer Mangelware.

"Unsere Ergebnisse belegen, dass die Rehydrierung der Atemwegsoberfläche von Vorteil ist. Die Herausforderung besteht nun darin, eine einfache Methode zu finden, um dies bei allen Menschen mit der Krankheit zu erreichen, unabhängig von der jeweiligen Mutation", schließt Marc Chanson.

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